NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
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I Définition

Le myélome multiple est défini par une prolifération monoclonale maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse s’accompagnant :

  1- d’une infiltration médullaire plasmocytaire responsable d’une insuffisance médullaire. De plus, les plasmocytes tumoraux sont responsables de la sécrétion de cytokines qui activent les ostéoclastes, entraînant lyse osseuse et hypercalcémie. La majorité des myélomes multiples sont des maladies médullaires, évoluant hors de la moelle osseuse en phase évoluée ;

  2- d’une sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale responsable d’une hyperviscosité, d’une insuffisance rénale en particulier s’il existe une protéinurie de Bence-Jones abondante, d’un déficit immunitaire par déficit de sécrétion des immunoglobulines normales (polyclonales). L’immunoglobuline (Ig) monoclonale produite est le plus souvent de type IgG ou IgA et est unique de part son déterminant idiotypique qui individualise le clone malin.

II Epidémiologie

La cause du myélome multiple est inconnue. L’exposition aux radiations, au benzène et à d’autres solvants organiques, aux herbicides et insecticides pourrait jouer un rôle. Il semble exister un facteur de risque lié à l’agriculture (activité de fermage et utilisation des pesticides). Des cas familiaux de myélome ont été décrits chez des patients apparentés au premier degré et chez des époux. Il pourrait exister une liaison avec le génotype HLAB5 (risque relatif de 1,7) et peut-être HLACw2, tant chez les blancs que les noirs américains (qui présentent aussi un excès de HLACw5).

L’incidence est de 4 cas pour 100.000 habitants/an. Le myélome multiple représente 1% de l’ensemble des maladies malignes et 10-15% des hémopathies. Il représente la deuxième hémopathie maligne en nombre après les lymphomes non hodgkiniens. Le sex ratio H/F est de 3/2 (4,7 pour 100.000 chez l’homme, 3,2 pour 100.000 chez la femme).

Il survient après 60 ans, très rare avant 40 ans (2% des cas). L’âge médian au diagnostic est de 61 ans. La fréquence augmente avec l’âge. Il survient dans toutes les ethnies mais avec une incidence deux fois plus élevée chez les sujets noirs américains que chez les blancs. Le myélome est plus rare chez les asiatiques. L’incidence semble stable depuis 1945 dans les pays industrialisés.

Le myélome multiple est responsable de 1-2% de la mortalité par cancers en Europe et en Amérique du Nord. La médiane de survie reste de 4 ans en l’an 2000 (moins de 5% vivent plus de 10 ans).

III Physiopathologie

Le myélome multiple est une prolifération maligne de cellules d’origine lymphoïde B dont la maturation morphologique aboutit au stade de plasmocyte mature. Le schéma ci-dessous montre les étapes de la maturation plasmocytaire normale (Schéma 1). L’oncogénèse du clone plasmocytaire est liée à un processus de transformation à multi-étapes impliquant plusieurs évènements génétiques oncogéniques (Schéma 2).

Il existe :

• des myélomes qui surviennent après une phase plus ou moins longue d’un état pré-myélomateux appelé gammapathie monoclonale d’apparence bénigne ou dite idiopathique ou d’étiologie indéterminée (« Monoclonal gammapathy ou indetermined significance ou MGUS » des auteurs anglo-saxons) (30-50% des cas). Il s’agit d’un sujet porteur d’un pic monoclonal isolé sans autre anomalie clinique et biologique retrouvée. Le risque évolutif en myélome est de 1% par an. Le risque évolutif d’une MGUS vers un vrai myélome persiste plus de 30 ans après la découverte de la gammapathie.
• des myélomes « de novo » surtout après 50 ans.

Dans le myélome multiple, la cellule reconnue comme cytologiquement tumorale est le plasmocyte qui s’accumule dans le moelle osseuse. Seul un petit compartiment de plasmocytes est en phase S (<1%) responsable de la progression tumorale. La progression tumorale dépend de facteurs de croissance dont l’interleukine-6 produite par l’environnement stromal et osseux.

Schéma 1. Différenciation et maturation plasmocytaire normale

Schéma 2.

Une translocation chromosomique t(11,14) touchant le locus IgH des chaînes lourdes des immunoglobulines ou un locus IgL des chaînes légères est un événement précoce de la transformation maligne. Cette translocation active l’oncogène bcl-1 ou cycline D1 intervenant dans la régulation du cycle cellulaire. Il peut exister une mutation du récepteur au FGF impliqué dans une translocation t(4 ;14) qui rendent les plasmocytes tumoraux plus sensibles aux signaux de prolifération du stroma environnant. Plus tardivement, il existe des mutations de N-ras, K-ras et p53.

La maladie évolue en plusieurs stades. La première phase est asymptomatique, peut durer plusieurs années. La croissance tumorale est indétectable puis identifiable par la présence d’une immunoglobuline détectable dans le sang et/ou les urines. Cette phase correspond à une expansion clonale atteignant 0,5 à 1.1012 cellules médullaires (5-10% des cellules nucléées médullaires). La deuxième phase est celle de l’activité clinique caractérisée par l’apparition de lésions osseuses ostéolytiques. Le développement tumoral dépasse 1012 plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse (plasmocytose médullaire > 10%). L’interleukine 6 est un facteur de croissance essentiel des plasmocytes tumoraux qui expriment son récepteur : elle est produite soit par les plasmocytes eux-mêmes (croissance autocrine) soit par le microenvironnement (croissance paracrine). L’IL-6 constitue également un des facteurs responsables de l’activation d’une activité ostéoclastique et l’apparition de lésions ostéolytiques et de l’hypercalcémie.

Les lésions osseuses sont de nature ostéolytique et en rapport avec la lyse osseuse qui peut se compliquer de fractures pathologiques spontanées. L’ostéolyse implique l’ostéoclaste qui est activé par le biais de facteurs activateurs ostéoclastiques (Schéma 3). Parmi ceux-ci, deux facteurs ostéolytiques puissants ont été démontrés. Il s’agit du RANK ligand et d’une chémokine dénommée MIP-α. Des cytokines ont été incriminées telles l’interleukine-6, le TNF-α et l’interleukine-1.

Schéma 3. Physiopathogénie des lésions ostéolytiques dans le myélome multiple

La malignité du myélome multiple s’exprime (1) par :

• 1 une malignité locale via des facteurs cellulaires et humoraux. Il s’agit :
  • d’une destruction osseuse ;
  • d’une insuffisance médullaire.

• 2 un retentissement systémique via :
  • une hypogammaglobulinémie responsable d’infections récurrentes bactériennes notamment à germes encapsulés (pneumocoque, haemophilus influenzae) ;
  • la toxicité propre de l’Ig monoclonale ;
  • une insuffisance rénale.

(1) CONSÉQUENCES CLINICO-BIOLOGIQUES DU MYÉLOME MULTILPE. :

  A Conséquences locales

• a Inhibition des fonctions médullaires
  • 1 inhibition de l’hématopoïèse :
    • érythropoïèse surtout ;
    • lymphopoïèse B avec différenciation plasmocytaire et synthèse d’immunoglobulines)
  • 2 inhibition de l’ostéoformation.

• b Activation ostéoclastique

• c Activation de la maturation des cellules tueuses naturelles (cellules NK)

• d La résultante globale en est  :
  • une anémie ;
  • une hypogammaglobulinémie avec infections bactériennes récidivantes ;
  • des lésions ostéolytiques avec hypercalcémie.

  B Conséquences générales

• a Insuffisance rénale  ;

• b Amylose , dépôts systémiques de chaînes lourdes et/ou légères ;

• c rarement dans le myélome multiple : hyperviscosité ; activité autoanticorps (neuropathie démyélinisante) ; cryoglobulinémie et vascularite leucocytoclasique ; anomalies de l’hémostase (hémorragies...).

IV Circonstances de découverte

Les symptômes cliniques révélateurs peuvent être en relation :

• 1 soit avec la prolifération plasmocytaire : syndrome osseux ; compression médullaire ; hypercalcémie ; syndrome anémique ; syndrome infectieux notamment pneumococcique par déficit de l’immunité humorale.
• 2 soit avec la pathogénicité de l’immunoglobuline monoclonale : la gravité est liée à la survenue, parfois d’emblée, d’une insuffisance rénale sévère par tubulopathie myélomateuse ou amylose AL.
• 3 Parfois, la maladie est découverte l’occasion de l’analyse d’une électrophorèse des protéines sériques demandée devant une accélération de la VS [1].

  A Le syndrome osseux

a Les aspects cliniques

Le syndrome osseux est dominé par des douleurs osseuses. Il s’agit de douleurs épisodiques ou permanentes, pouvant présenter un horaire mécanique ou insomniantes et réveillant le patient la nuit, peu sensibles aux traitements antalgiques habituels. Il s’agit de douleurs osseuses d’horaire inflammatoire ou mixte, peu améliorées par le repos. Les douleurs sont présentes chez 70% des patients au diagnostic et touchent le rachis, les côtes, le bassin.

La pathologie rachidienne est très fréquente dans la pathologie myélomateuse. Les douleurs du rachis dorso-lombaire sont fréquentes et révélatrices, elles sont d’interprétation difficile pour le médecin consulté au début de l’histoire clinique. Il faut savoir repérer leur caractère inflammatoire ou mixte, leur caractère perturbateur du sommeil, réveillant le patient la nuit, leur persistance, leur fixité, leur résistance aux antalgiques banaux, leur association à un syndrome radiculaire de type lésionnel.
Elles font demander la réalisation de clichés radiologiques localisés et une VS puis d’une électrophorèse des protéines sériques. Les lésions ostéolytiques du corps vertébral peuvent entraîner des tassements vertébraux très algiques (Figure 1), tassements vertébraux parfois multiples, biconcaves, cunéiformes ou en galette, avec respect du disque intervertébral. Les douleurs sont alors majeures avec alitement prolongé. Il peut exister un tableau de compression radiculaire ou médullaire révélatrice secondaire à un tassement vertébral avec protrusion du mur postérieur dans le canal rachidien et/ou une coulée tumorale épidurale à partir du mur vertébral postérieur. Ces lésions neurologiques réclament des traitements rapidement efficaces.
Les lésions du rachis doivent faire éliminer une pathologie dégénérative. Le diagnostic doit être évoqué chez tout sujet se plaignant de douleurs rachidiennes fixes et/ou insomniantes, plus encore s’il existe un syndrome radiculaire de type lésionnel et doit faire réaliser une VS. Il peut exister des tassements vertébraux pathologiques conduisant elle-mêmes à un risque de compression de structures nerveuses radiculaires ou médullaires.

b Les aspects radiologiques

• 1 La radiographie standard
  La lésion osseuse caractéristique de maladie myélomateuse est l’ostéolyse qui s’observe dans 70% des cas. Les lésions caractéristiques sont des lacunes (zone de lyse arrondie ou ovalaire) à l’emporte-pièce, sans réaction de condensation périphérique périlacunaire (ostéolyse à l’emporte-pièce). L’ostéolyse peut toucher tous les os mais les lésions ostéolytiques sont très fréquentes et évocatrices au niveau de la voûte du crane (Figure 2), où les images sont habituellement facilement distinguées des empreintes vasculaires.

Les lésions ostéolytiques touchent les os du squelette axial : crâne, rachis, bassin, côtes, fémurs et humérus. Les os les plus fréquemment atteints par l’ostéolyse sont les os plats, là où se situe l’hématopoïèse adulte : crâne, rachis dorso-lombaire, côtes, bassin. Les os longs peuvent être également le siège de telles lésions, au niveau des métaphyses proximales des humérus et des fémurs (Figure 3).

Au niveau des os longs, courts et plats, l’ostéolyse entraîne des géodes multiples. Au niveau du rachis, elle atteint l’arc antérieur, respectant les pédicules et entraînant des tassements (Figure 1). On peut également voir au niveau rachidien une déminéralisation osseuse diffuse, sans ostéolyse radiologique typique, posant le problème du diagnostic différentiel avec une ostéoporose commune, post-ménopausique par exemple. Il peut exister des fractures pathologiques.

Il s’agit plus rarement du diagnostic d’une tumeur osseuse, notamment au niveau des os plats : crâne, sternum, côtes (Figure 4).

La recherche de signes radiologiques osseux justifie la réalisation de clichés complets du squelette comportant au moins un cliché du crane (face et profil), le rachis (face et profil) et le bassin de face. Devant une douleur osseuse inexpliquée, les nouvelles techniques d’imagerie, la tomodensitométrie et la résonance magnétique nucléaire, sont utiles pour le diagnostic de lésions ostéolytiques infra-radiologiques.

A. Radiographies standards du rachis lombaire face + profil

B. Rachis lombraire en IRM

A. Humérus

B. Fémur

• 2 La tomodensitométrie [2] et l’étude en résonance magnétique nucléaire (IRM)
  Elles peuvent mettre en évidence des lésions ostéolytiques infra-radiologiques, une épidurite compressive ou non sur la moelle épinière (épidurite asymtomatique). Elle permet d’aborder le diagnostic différentiel avec l’ostéoporose si l’aspect radiologique est celui d’une déminéralisation osseuse.

La classification pronostique de Durie et Salmon est basée sur la radiologie conventionnelle.
La scintigraphie osseuse au pyrophosphate de technétium n’a pas d’intérêt dans le myélome.

c Les complications osseuses
Les complications ostéolytiques sont dominées par le risque fracturaire et la compression médullaire.

• les fractures spontanées ou pathologiques touchant les os longs ou à l’origine de tassements vertébraux. Les fractures pathologiques surviennent pour des traumatismes minimes (fractures costales lors d’efforts de toux) voire inexistants ou au décours de manipulations chez un malade sous anesthésie générale.
• la compression médullaire secondaire à un tassement vertébral avec protrusion du mur postérieur dans le canal rachidien. Les complications neurologiques radiculaires ou médullaires s’observent dans 15% des cas.

d Les variantes osseuses

• le myélome avec ostéosclérose : cette forme est également décrite sous le terme de syndrome POEMS dont les deux caractéristiques sont le neuropathie démyélinisante et l’ostéocondensation. L’infiltrat plasmocytaire est inférieur à 5% et l’hypercamlcémie et l’insuffisance rénale sont rares. La chaîne légère est le plus souvent lambda.

• Le plasmocytome osseux solitaire : il est défini par la présence d’une tumeur osseuse unique constituée de plasmocytes monoclonaux sans plasmocytose médullaire ni autre lésion osseuse. Le composant monoclonal est soit absent, soit présent à un faible taux. En réalité, une évolution vers un myélome caractérisé est toujours possible.

• Le plasmocytome extraosseux : il s’agit d’une tumeur plasmocytaire développée aux dépens des muqueuses des voies aériennes supérieures dans 85% des cas (cavités nasales et sinusiennes, nasopharynx et larynx). Il peut aussi siéger sur le tractus digestif, le système nerveux central, la thyroïde, les seins, les testicules. Le diagnostic repose sur l’histologie de tumeur plasmocytaire monoclonale. La tumeur peut rester locale ou évoluer vers un myélome.

  B L’hypercalcémie
Les lésions osseuses ostéolytiques exposent à l’hypercalcémie. Elle est présente chez 25% des patients qui ont des lésions ostéolytiques au diagnostic. L’hypercalcémie est responsable :

• d’une asthénie intense ;
• de signes rénaux à type de polyurie et déshydratation extracellulaire, insuffisance rénale fonctionnelle (l’hydratation est donc un élément majeur de la réanimation hydro-électrolytique) ;
• de signes digestifs avec anorexie, nausées, vomissements, de douleur abdominale pouvant simuler une urgence chirurgicale ;
• de signes neurologiques à type de confusion et de troubles du comportement ;
• de signes cardio-vasculaires : hypertension artérielle, signes électriques électrocardiographiques (raccourcissement du QT, rallongement du PR ; troubles du rythme).

L’hypercalcémie comporte un risque majeur d’insuffisance rénale aiguë ; Elle doit être évoquée devant une adynamie majeure, un état d’obnubilation progressif, une déshydratation extra-cellulaire, une soif, une insuffisance rénale à dominante fonctionnelle d’apparition récente. La calcémie peut atteindre des valeurs dépassant 3,5-4 mmol/l. Le traitement est une urgence thérapeutique.

  C Le syndrome anémique
Il existe au diagnostic dans près de 50% des cas. L’existence d’un syndrome anémique justifie la réalisation d’un hémogramme. Celui-ci montre une anémie normocytaire et arégénérative, liée à l’infiltration médullaire. L’anémie peut être aggravée par une insuffisance rénale et majorée par une hypervolémie en rapport avec l’hyperprotidémie.
L’étude du frottis érythrocytaire montre toujours l’existence de rouleaux érythrocytaires : le phénomène d’hématies en rouleaux est liée à l’hémagglutination des hématies par l’immunoglobuline monoclonale quel que soit son isotype.
L’anémie est rarement associée au diagnostic à une neutropénie ou une thrombopénie.
Il n’existe pas en règle de plasmocytes circulants. La leucémie à plasmocytes est définie par la présence de plus de 20% de plasmocytes dans le sang soit un nombre absolu de 2 Giga/L. Cette forme est gravissime (survie de 6,8 mois si elle est révélatrice, de 1,1 mois si elle survient en cours d’évolution).

  D Le syndrome infectieux
Les infections sont particulièrement fréquentes au cours du myélome et peuvent être révélatrices [3]. Ces manifestations infectieuses sont liées à l’hypogammaglobulinémie et à l’effondrement de la sécrétion des immunoglobulines polyclonales. Les germes responsables sont les bactéries encapsulées telles S. pneumoniae et Haemophilus influenzae, mais des infections à bactéries gram-négatifs peuvent également survenir. Une pneumopathie et/ou une septicémie à pneumocoque peut être révélatrice du myélome.

  E L’insuffisance rénale
Une insuffisance rénale est présente chez 25% des patients au diagnostic. Son étiologie est plurifactorielle. Elle est :

• soit fonctionnelle liée à une déshydratation ou une hypercalcémie. L’insuffisance rénale est résolutive dès le traitement de réhydratation et la normalisation de la calcémie.
• soit organique liée à syndrome tubulaire ou glomérulaire. La production excessive des chaînes légères est observée dans 75% des cas sous forme d’une protéinurie. L’excès de sécrétion rénale de chaînes légères est responsable de lésions tubulo-interstielles appelées tubulopathie myélomateuse. Les chaînes légères produites en excès sont filtrées au glomérule et réabsorbées par le tube contourné proximal où elle sont dégradées dans les lysosomes. Les chaînes légères qui ont échappé au processus de réabsorption gagnent l’anse de Henlé où elles se trouvent en présence de la protéine de Tamm-Horsfall qui a une affinité pour les chaînes légères. Cette affinité est augmentée par l’hypercalciurie, la diminution du pH et le furosémide. Les cylindres myélomateux sont constitués de la chaîne légère monoclonale et de la protéine de Tamm-Horsfall. L’obstruction tubulaire par les cylindres induits des rupture de la membrane basale tubulaire, l’afflux de cellules inflammatoires, la production de molécules pro-inflammatoires créent une néphrite tubulo-interstitielle additionnée de la toxicité propre des chaînes légères pour les cellules tubulaires proximales : c’est la tubulopathie myélomateuse.

a La tubulopathie myélomateuse
La tubulopathie à cylindres est la complication rénale la plus fréquente du myélome, observée chez 30-40% des patients dans une série autopsique et 80% des malades biopsiés pour une insuffisance rénale aiguë. L’insuffisance rénale aiguë (IRA) peut être d’emblée révélatrice d’un myélome à forte masse, IRA souvent isolée en dehors de quelques douleurs osseuses et d’une altération de l’état général. L’absence de spécificité de ces troubles explique le retard diagnostique souvent observé. La présence de facteurs favorisants la formation des cylindres est :

• une déshydratation (65% des cas) ;
• une infection ;
• une hypercalcémie > 2, 6 mmoles/L ;
• l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (qui diminuent la filtration glomérulaire dans des situations où la perfusion rénale est précaire) ;
• l’effet délétère des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine a été récemment souligné -qui réduisent le débit de diurèse lorsqu’ils associés aux diurétiques ou prescrits en situation de déshydratation) ;
• les produits de contraste iodés.

Le diagnostic positif associe :

• la mise en évidence d’une sécrétion monoclonale sérique ;
• l’étude électrophorétique des protéines urinaires met en évidence un pic monoclonal de chaînes légères sous forme d’une protéinurie de Bence Jones chez plus de 90% des malades ;
• la ponction biopsie rénale n’est réservée qu’aux cas oû il existe de multiples facteurs précipitants comme une infection parenchymateuse ou une albuminurie significative faisant évoquer une glomérulopathie associée. Les lésions de tubulopathie myélomateuse associent des cylindres caractéristiques prédominantes dans les segments disatux du tubule rénal et une atteinte diffuse et sévère de l’épithélium tubulaire. Le cylindre myélomateux se caractérise par sa structure dense et fracturée. La grande fréquence des cristaux les rend visibles dès l’examen en microscopie optique.

b Le syndrome de Fanconi
Le catabolisme des chaînes légères par les cellules tubulaires peut induire une souffrance tubulaire chronique se manifestant par un syndrome de Toni-Debré-Fanconi acquis marqué par une glycosurie, une phosphaturie, une aminoacidurie, une hypokamiémie parfois sévère et quelquefois révélatrice.

c L’amylose immunoglobulinique ou amylose AL
L’amylose AL composée de chaînes légères s’observe dans 5 à 15% des myélomes multiples. Les manifestations cliniques associent une atteinte rénale, cardiaque, synoviale (syndrome du canal carpien), neurologique (neuropathies périphériques sensitivo-motrices). L’amylose peut être responsable (1-2% des cas de myélome) d’un syndrome néphrotique isolé ou associé à une insuffisance rénale. La mise en évidence de la substance amyloïde dans les tissus (muqueuse rectale ou gingivale, biopsie des glandes salivaires, biopsie médullaire ou rénale..) se fait par des colorations spéciales : rouge congo, thioflavine. Plus rarement, le dépôt de chaînes légères peut concerner les glomérules rénaux (maladie des dépôts des chaînes légères) et induire un syndrome néphrotique.

V Diagnostic positif de myélome multiple

Il repose sur :

• A la mise en évidence de la prolifération plasmocytaire médullaire ;
• B et la mise en évidence d’une sécrétion monoclonale sérique et/ou urinaire [4].

  A Plasmocytose médullaire
La mise en évidence de la plasmocytose médullaire repose sur :

• le myélogramme ;
• la biopsie ostéo-médullaire

• a Myélogramme
  Le myélogramme met en évidence dans les cas typiques une infiltration plasmocytaire anormale quantitativement : elle est significative quand la plasmocytose est supérieure à 30% et qualitativement : asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique, taux élevé de plasmoblastes parfois binuclées. La présence de corps de Russell intracytoplasmique traduit la sécrétion d’immunoglobulines.

• b Biopsie médullaire
  En cas d’infiltration plasmocytaire < 30% ou de lésions cytologiques minimes, la biopsie médullaire est indiquée du fait du caractère focal de la prolifération.

A. x10

B. x40

  B Composant monoclonal sérique
Le composant monoclonal est décelé dans 80% des cas dans le sang par la réalisation d’une électrophorèse des protéines sériques sur acétate de cellulose sous l’aspect d’une bande étroite homogène. Il est responsable d’une hyperprotidémie et représente une immunoglobuline monoclonale complète dont la nature et sa tendance à polymériser peuvent modifier la migration entre la zone des α 2 et des γ-globulines. Le taux du pic est mesuré sur l’EPS.
L’isotype de la chaîne lourde et de la chaîne légère est déterminé par l’immunofixation : IgG plus fréquent (52%) que IgA (21%) > Ig D (2%) >> IgM (2%), IgE < 0,01%, biclonal (1%). Le ratio κ /λ est de 2/1. Le critère de monoclonalité du pic étroit est la monotypie kappa ou lambda.
Il existe une diminution des autres classes d’immunoglobulines sur le dosage pondéral des immunoglobulines avec un déficit immunitaire qui lui est lié (infection à répétition, pneumonie a pneumocoque ...).
Le myélome à IgD est rare et son diagnostic est rendu difficile par le faible taux du composant monoclonal IgD sérique. Le composant urinaire est le plus souvent de type lambda et très abondant. Le pronostique en serait plus grave que pour les autres isotypes. Il est plus souvent associé à une amylose et des plasmocytomes extramédullaires.
Le myélome à IgE est très rare. Le pronostic est grave et les leucémies à plasmocytes sont fréquentes.
Il existe des formes de myélome peu sécrétant ou non excrétant caractérisées par l’absence d’immunoglobuline monoclonale, ainsi que de chaîne légère monoclonale urinaire.

  C Composant monoclonal urinaire
La présence dans les urines d’une chaîne légère, la protéine de Bence-Jones, doit être recherché de façon spécifique et systématique car il peut ne pas avoir de sécrétion de chaîne lourde : myélomes à chaîne légère. Elle est composée de chaînes kappa ou lambda.
recherche de la classique protéinurie thermolabile de Bence Jones a été remplacée par l’électrophorèse des urines concentrées à la recherche d’un composant monoclonal sous forme d’immunoglobuline complète ou de chaîne légère κ ou λ.Ce composant monoclonal urinaire est présent dans 75% des cas, souvent associée à une immunoglobuline monoclonale sérique mais elle peut constituer le seul témoin de l’activité excrétrice des plasmocytes dans 15-20% des cas (myélomes à chaînes légères).

Electrophérèse des urines concentrées. Composant monoclonal urinaire

Le diagnostic positif du myélome

Les éléments du diagnostic positif de myélome incluent des critères majeurs et des critères mineurs.

Critères majeurs

• Plasmocytome sur une biopsie tissulaire ;
• Plasmocytose médullaire > 30% sur le myélogramme ;
• Composant monoclonal monoclonal IgG>35g/l, IgA>20g/l, BJ>1g/24H

Critères mineurs

• Plasmocytose médullaire : 10-30% ;
• Pic monoclonal : IgG < 35 g/l IgA < 20 g/l PBJ < 1g/24h ;
• Lésions osseuses lytiques ;
• Diminution des Ig polyclonales

Le diagnostic positif est assuré si le tableau biologique réunit :

• 2 critères majeurs ;
• ou 1 critère majeur + 1 critère mineur ;
• ou 3 critères mineurs dont la plasmocytose et le pic

VI Diagnostic de gravité

Il repose sur :

• la définition du stade de Durie et Salmon ;
• le taux de la β 2-microglobulinémie ;
• l’étude cytogénétique des plasmocytes tumoraux.

  A Le stade de Salmon et Durie
Stade I, II ou III selon la masse tumorale plasmocytaire.
On y adjoint A ou B selon l’absence ou la présence d’une insuffisance rénale.

On individualise des myélomes d’évolution indolente (« smoldering myeloma » des auteurs anglo-saxons).
Il s’agit d’une forme asymptomatique répondant à tous les critères du stade I de Durie et Salmon mais sans lésions osseuses et stable. L’existence d’une infiltration plasmocytaire médullaire > 10% et d’un pic monoclonal > 30 g/L associés à la baisse des Ig polyclonales sériques permet de le différencier des immunoglobulines monoclonales bénignes.

Classification de Durie et Salmon
Stade I- Myélome de faible masse tumorale (< 0,6.1012 cellules/m2)
Stade III- Myélome de forte masse tumorale (< 1,2.1012 cellules/m2)
Stade II- Myélome de masse tumorale intermédiaire (entre 0,6.1012 cellules/m2 et 1,2.1012 cellules/m2)

Classification de Durie et Salmon

-B Le taux de la β 2-microglobulinémie
C’est aussi un marqueur de la masse tumorale. Les formes les plus sévères correspondent à des taux de β 2-microglobulinémie supérieurs à 3 mg/l. Ce taux est corrélé à la masse tumorale mais aussi à la fonction rénale. Il a une valeur pronostique indépendante.

  C La délétion du bras long du chromosome 13
La délétion du bras long du chromosome 13 a été définie récemment comme une valeur pronostique indépendante.

  D Autres facteurs pronostiques
L’âge avancé détermine une plus grande sensibilité aux infections et une moins bonne tolérance aux traitements.

Le myélome constitue une maladie hétérogène pouvant avoir une évolution indolente ou agressive avec une durée de survie variant de quelques semaines à plus de 10 ans.
La médiane de survie se situe à 3 ans.

Survie dans le myélome en fonction du nombre de facteurs de risque

VII Traitement

  A Buts
Les malades atteints de myélome multiple peuvent décéder précocement par la survenue de complications sévères liées à l’évolutivité de la maladie ou par infections ou complications rénales. Le premier objectif est de limiter le nombre de décès précoces. Le second objectif est d’obtenir une réponse maximale pour le grand nombre de patients. Seul l’obtention d’une rémission complète avec normalisation cytologique de la moelle osseuse et disparition de l’immunoglobuline circulante donne un réel avantage de survie. A ces traitements anti-tumoraux doivent s’opposer des mesures symptomatiques.

Les objectifs du traitement sont :

• Améliorer la survie globale [↑ du taux de RC et RP].
• Améliorer le confort de vie [↓ morbidité osseuse].
• Eviter les complications infectieuses [vaccination anti- pneumococcique].
• Limiter la toxicité du traitement [sujets > 65 ans ++].

  B Traitements spécifiques

a Chimiothérapie conventionnelle
Le moyen le plus simple et efficace pour stopper la progression de la maladie dans 50% des cas est l’utilisation d’un alkylant tel le melphalan ou le cyclophosphamide, couplé ou non aux corticoïdes.

En conséquence, les schémas utilisés sont :

• le Melphalan-Prednisone (MP) : melphalan 0,25 mg/kg/j et prednisone 2 mg/kg/jour pendant 4 jours toutes les 4-6 semaines selon la tolérance hématologique. Malheureusement ce type de traitement induit peu de rémission complète (soit environ 1%).
• la polychimiothérapie : pas d’avantage démontré/ MP.
• le VAD (vincristine, adriamycine et Déxaméthasone) agit plus vite que le MP, voire Déxaméthasone seule.

Chez les répondeurs dont le taux est ≥ 75%, le plateau (phase d’indolence de la maladie d’une durée minimale de 6 mois) est atteint dans un délai médian de 12 mois. Cette phase de plateau est marquée par une extinction de l’activité proliférante de la tumeur plasmocytaire et un taux de protéine monoclonale bas et stable. Cette phase d’indolence autorise une interruption de la chimiothérapie qui semble logique d’arrêter quand la régression tumorale est > 75% et qu’une phase de plateau est obtenue pendant au moins 6 mois.

b Traitement intensif
Il est réservé aux patients < 65-70 ans. Il se base sur l’utilisation de Melphalan à haute dose (effet dose-réponse) suivi de la ré-injection de cellules souches hématopoïétiques périphériques (autogreffe). Il permet une augmentation du nombre des rémissions complètes. A la dose de 140 mg/m2 IV, il permet la disparition complète de la sécrétion monoclonale et la disparition de la plasmocytose médullaire dans 20% des cas. De tels traitements intensifs exposent les malades à une phase d’agranulocytose et de pancytopénie (aplasie médullaire), aux risques infectieux et à une nécessité transfusionnelle érythrocytaire et plaquettaire, phase de risque nettement raccourcie par une support de greffe de cellules souches hématopoïétiques le plus souvent de nature périphérique actuellement plutôt que cellules souches hématopoïétiques médullaires (elles ont une cinétique de reconstitution hématopoïétique post-greffe plus lente que les cellules souches hématopoïétiques périphériques).
Une telle stratégie thérapeutiques s’est avérée plus efficace dans les myélomes de stade II-III (majoration des taux de réponses complètes et partielles, meilleure survie et meilleure survie sans événement de façon statistiquement significative) que la chimiothérapie conventionnelle dans une étude comparative de ces 2 traitements réalisée en France par l’Intergroupe Francophone du myélome (IFM).
Une stratégie utilisant la succession de 2 traitements intensifs a démontré son bénéfice pour les malades présentant un bon pronostic initial c’est-à-dire possédant ≤ un facteur de mauvais pronostic tel ceux exprimant un taux de β 2microglobulinémie inférieur à 3 mg/l ou ne possédant pas de délétions totales ou partielles du chromosome 13 dans la population plasmocytaire.
Le traitement du myélome de stade II-III du sujet jeune < 65 ans repose donc actuellement sur une chimiothérapie intensive (melphalan 200-220 mg/m2) avec support de cellules souches hématopoïétiques périphériques. Chez le sujet plus âgé (65-75ans des études sont en cours pour évaluer l’efficacité et la tolérance de doses plus faibles de melphalan (100 mg/m2) répétées à 2 reprises et associées à un support de cellules souches hématopoïétiques périphériques.

c Thalidomide
Ce médicament est en autorisation temporaire d’utilisation, pour les rechutes. Il fait l’objet d’essais cliniques afin d’analyser son rôle en première intention de traitement. Son taux de réponse dans les myélomes réfractaires est de 66%. Il présenterait un effet anti-angiogénique prédominant. Les effets secondaires sont somnolence et constipation. Des études sont en cours concernant le bénéfice de son utilisation avec la chimiothérapie.

d Radiothérapie
Elle est donnée soir à visée antalgique, sur des lésions osseuses pré-fracturaires, en cas de compression médullaire avec épidurite ou sur de volumineuses lésions plasmocytaires.

e Allogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques
C’est le seul traitement potentiellement curatif. Son indication limitée en raison d’une mortalité liée au traitement importante. Les techniques nouvelles de « mini-greffe » avec des conditionnements atténués ou non myéloablatifs sont en cours d’analyse dans le myélome à très haut risque (2 facteurs de risque avec β 2-microglobulinémie >3 mg/l et délétion du chromosome 13 de la population plasmocytaire).

f Autres traitements
Certaines équipent testent l’utilisation des anticorps monoclonaux tels contre l’interleukine-6 en associant avec le melphalan haute dose. Les bisphosphonates de nouvelle génération comme le zolédronate ont un pouvoir anti-ostéclastique et probablement une activité anti-tumorale propre.

g Le traitement de l’amylose
Il comporte :

• le traitement symptomatique des atteintes viscérales ;
• la chimiothérapie pour diminuer la sécrétion de l’immunoglobuline monoclonale : le melphalan-prednisone ou melphalan-dexaméthasone : (efficacité sur la survie mais il faut se méfier de la toxicité) ; chimiothérapie intensive avec melphalan haute dose (résultats intéressant encore en cours d’évaluation).
• l’inhibition du dépôt d’amylose : colchicine, DMSO. Leur efficacité n’a pas été démontrée dans l’amylose AL.

  C Traitements symptomatiques

a Traitement de l’insuffisance médullaire
L’anémie a une composante multifactorielle (insuffisance médullaire, insuffisance rénale, hémodilution). Son traitement se base sur le support transfusionnel et l’érythropoïétine lors des traitements aplasiants.

b Traitements des lésions osseuses
Le traitement favorisant la reconstruction osseuse se base sur les bisphosphonates : ils préviennent les événements osseux au long cours. Les douleurs osseuses nécessitent antalgiques et traitements spécifiques (immobilisation des fractures périphériques ou rachidiennes, corset ; fixation chirurgicale ou réparatrice d’une fracture pathologique ou lésion ostéolytique menaçante). Les compressions neurologiques inaugurales nécessitent un geste chirurgical en urgence à visée thérapeutique (rechercher une sécrétion monoclonale associée).

c Traitements des complications

• Insuffisance rénale. Son origine est plurifactorielle. Une part fonctionnelle peut être corrigée par une hydratation suffisante. Il faut dans tous les cas assurer sa prévention++ par une hydratation. Une hémodialyse est mise en place si nécessaire. Attention aux injections iodées.
• Hypercalcémie : réhydratation + bisphosphonates + traitement spécifique ;
• plasmaphérèse si hyperviscosité.
• Infections : elles sont fréquentes en phase inaugurale ou évolutive de la maladie. La vaccination anti-pneumococcique est efficace chez un tiers des patients.

  C Indications thérapeutiques

Abstention thérapeutique en cas de stade I avec surveillance car pas de traitement curatif disponible (sauf peut-être allogreffe mais toxicité importante pour une maladie qui peut évoluer de façon indolente et qui touche des sujets âgés), ni d’avantage à traiter précocement.

< 65 ans Stade II et III
Le schéma thérapeutique se base sur les critères pronostiques que sont la β 2-microglobulinémie et l’anomalie du chromosome 13. Les traitements utilisent des stratégies de doubles greffes pour les patients à risque standard (RS) et chez les patients à Haut Risque (existence de 2 facteurs de mauvais pronostic) des stratégies d’utilisations d’anticorps anti-IL6 associées à des intensifications thérapeutiques ou des transplantations allogéniques à conditionnement atténué.

> 65 ans Stade II et III
Le meilleur traitement n’est pas défini. Il peut s’agir de MP ou MD (melphalan-dexaméthasone), thalidomide, ou stratégies intensives dites de mini-intensifications.

Au total,
le traitement du myélome multiple évolue vers des associations de thérapies actives telles les associations de chimiothérapies conventionnelles et intensives, des molécules à activité anti-angiogénique, des anticorps monoclonaux ou des bisphosphonates pour tenter d ‘améliorer la survie des malades et leur qualité de vie.

I Définition

Les amyloses forment un cadre de maladies systémiques caractérisées par un dépôt intra-tissulaire dans la matrice extra-cellulaire de structures fibrillaires. On les classe selon le précurseur protéique formant la structure fibrillaire.
La plus fréquente dans les pays développés est l’amylose AL (A : Amylose, L : chaîne Légère) avec 2 types :

• Amylose primitive : absence de pathologie associée, mais présence d’une sécrétion monoclonale d’immunoglobuline dans 9/10 cas avec une chaîne légère plus souvent de type lambda ;
• Amylose secondaire au myélome multiple (survenant chez 5 à 10% des patients atteints de myélome), ou autres gammapathies monoclonales malignes (Waldenström, plasmocytome...).

L’amylose AL est toujours le résultat d’une prolifération plasmocytaire monoclonale : si seulement 15% des malades avec une amylose AL ont un myélome, plus de 50% ont un excès de plasmocytes médullaires et l’examen en immunofluorescence identifie une prolifération plasmocytaire clonale chez pratiquement tous les autres malades.

II Caractéristiques générales des amyloses

Le terme amylose désigne une famille de maladies définies par des critères morphologiques. Elles sont caractérisées par le dépôt dans les espaces extracellulaires d’un matériel composé de fibrilles agrégées, linéaires, non ramifiées et de longueur indéfinie. Chaque fibrille amyloïde est faite de 2 filaments enroulés de 3 nm de large. Les amyloses diffèrent essentiellement par la nature du précurseur protéique (Tableau I).

III Physiopathologie

Les dépôts d’amylose sont formés de fibrilles de 8 à 10 nm de largeur, linéaires et rigides et agrégées en faisceaux. Dans l’amylose AL ou primaire, les fibrilles dérivent de la région N-terminale des chaînes légères des Ig, plus souvent lambda que kappa (2/1) et comportant tout ou partie de la région variable VL. C’est la structure primaire du précurseur qui est le déterminant majeur du caractère amyloïdogène (présence d’acides aminés particuliers). Aux fragments des chaînes légères est associée le composant P dérivé d’une glycoprotéine circulante : la « serum amyloid P ou SAP » dont la fonction est inconnue.

Tableau I. Principaux types d’amylose

La substance amyloïde est donc formée de chaînes légères partiellement dégradées formant des fibrilles insolubles associé à un composant amyloïde P et des glyco-amino-glycanes. Elle se dépose dans la matrice extracellulaire de nombreux tissus. Il semble qu’il existe une affinité particulière pour certains organes selon le type de domaine variable de la chaîne légère et que certains domaines variables soient plus fréquemment impliqués. Ils exercent leur effet pathogène par leur présence physique qui perturbe l’architecture tissulaire normale (peut-être en induisant de l’apoptose cellulaire).

Les organes atteints ont une consistance caoutchouteuse et un aspect cireux, rose ou gris. La structure biochimique est caractérisé par :

• PAS positif ;
• Coloration en rose par l’hématoxiline-éosine ;
• Propriété métachromatique par le cristal violet ;
• Biréfringence verte en lumière polarisée avec le rouge Congo.

L’immunofluorescence par anticorps anti-chaîne légère n’est pas toujours évidente (épitope masqué dans la structure fibrillaire). La microscopie électronique peut également être une aide diagnostique.

IV Présentation clinique

L’incidence de l’amylose AL est de 8-9 cas par million et par année, soit 5 fois moins que de myélome. L’épidémiologie de l’amylose AL primaire n’est pas différente de celle du myélome. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 64 ans chez les patients qui n’ont pas de myélome avéré (1% des patients ont moins de 40 ans). Les deux tiers sont de sexe masculin. Une minorité, probablement moins de 25% des patients atteints d’amylose AL, ont une maladie immunoproliférative le plus souvent un myélome, beaucoup plus rarement une maladie de Waldenström. Réciproquement des dépôts amyloïdes sont détectés dans 10% des patients porteurs d’un myélome. Leur prévalence atteint 20% en cas de myélome à chaînes légères.

  A Signes inauguraux
Les principaux signes au moment du diagnostic sont l’asthénie et l’amaigrissement (Tableau II). Le syndrome néphrotique, l’hypotension orthostatique et la neuropathie périphérique sont plus fréquents chez les malades ayant une amylose-AL sans myélome que les malades myélomateux.

Tableau II. Présentation clinique chez les patients atteints d’une amylose AL

  B Manifestations cliniques
Les symptômes les plus fréquents sont une altération de l’état général avec asthénie et amaigrissement. Les atteintes viscérales les plus fréquentes sont rénales, musculo-aponévrotiques et neurologiques (Tableau III). Outre l’atteinte rénale, il existe chez la plupart des malades atteints d’amylose AL une atteinte cardiaque notable.

  C Atteinte rénale : le syndrome glomérulaire
Elle est suspectée par l’aspect glomérulaire de la protéinurie, c’est-à-dire la présence d’albumine en plus ou moins grande quantité. La présence conjointe de chaînes légères est évocatrice de l’amylose AL.
Dans le cadre de l’amylose AL, l’atteinte de la fonction rénale est fréquente et souvent révélatrice. La protéinurie est souvent néphrotique, mais sans hématurie. En cas d’hématurie, des investigations néphrologiques sont nécessaires afin d’exclure une éventuelle lésion de l’arbre urinaire.
L’insuffisance rénale est remarquable par l’absence habituelle d’hypertension artérielle et l’existence de reins de taille normale ou augmentée. La présence d’un syndrome néphrotique, d’une hypotension orthostatique ou d’une polyneuropathie périphérique est plus fréquente chez les patients atteints d’amylose AL sans myélome, alors que la prévalence du syndrome du canal carpien semble plus élevée dans les amyloses AL associées à un myélome. La présence de chaînes légères dans les urines est identifiée dans 73% des cas par immunoélectrophorèse et l’isotype lambda est deux fois plus fréquent que l’isotype kappa (ce rapport est l’inverse de celui observé dans le myélome (kappa/lambda=2).
Le diagnostic d’amylose AL est évoqué devant des manifestations glomérulaires, cardiaques, neurologiques, cutanées ou digestives surtout si elles sont associées à la présence d’Ig ou de chaînes légères monoclonales.
Le diagnostic peut être établi par la biopsie d’un organe facile accessible (glandes salivaires accessoires, muqueuse rectale ou gastrique). La biopsie rénale n’est indiquée que si les biopsies des autres organes sont négatives car le risque hémorragique semble ici supérieur au risque habituel : elle montrerait une infiltration amyloïde des artérioles.

Tableau III. Manifestations cliniques de l’amylose AL

  D Atteinte cardiaque
Elle se manifeste par une cardiomyopathie. La cardiomyopathie obstructrice en est le principal signe inaugural dans 1/3 des cas et la cause de décès dans ½ cas. Il en résulte une insuffisance cardiaque congestive présente dans 20% des cas au diagnostic et apparaissant dans 5% des cas en cours d’évolution. Il existe une possibilité d’arythmie et maladie du sinus. L’ECG peut montrer un microvoltage et des ondes Q de pseudonécrose.
L’échographie cardiaque bidimensionnelle montre une hypertrophie hyperéchogène septale et de la paroi du ventricule gauche d’aspect granulaire. L’augmentation de la paroi est corrélée avec une incidence accrue d’insuffisance cardiaque congestive. Au stade précoce, il existe des troubles de la relaxation, au stade tardif, il s’agit d’une cardiomyopathie restrictive.

  E Atteintes neurologiques
Le syndrome du canal carpien est fréquent (20% des cas). Il en résulte une compression du nerf médian par les dépôts amyloïdes. Il peut exister une neuropathie superficielle sensitivomotrice exprimée par des paresthésies, un déficit sensitif superficiel et parfois des troubles moteurs distaux. L’atteinte du système nerveux végétatif se traduit par une hypotension orthostatique, une gastroparésie ou des troubles de la motilité intestinale.

  F Atteintes diverses
Une macroglossie et/ou une atteinte gingivale est fréquente (10%). L’atteinte du tractus gastro-intestinal est commune dans l ‘amylose AL. Elle peut entraîner des troubles de la motilité digestive, une malabsorption, des perforations, des hémorragies ou une obstruction intestinale. Il peut exister une hépatomégalie, une atteinte articulaire, une atteinte cutanée (purpura péri-oculaire), un syndrome hémorragique (déficit acquis en X).

V Diagnostic positif

Le diagnostic d’amylose repose sur la mise en évidence des dépôts pare l’examen anatomo-pathologique d’un tissu infiltré. Le dépôt amyloïde, amorphe, est reconnu par sa biréfringence en lumière polarisée avec le rouge Congo et constitue la base du diagnostic positif.

  A La biopsie tissulaire
Le diagnostic se fait sur une biopsie mettant en évidence la substance amyloïde par des colorations spécifiques.
Les biopsies les plus rentables sont : la graisse abdominale, biopsie rectale, la biopsie des glandes salivaires accessoires.
Les biopsies sont orientées par l’atteinte clinique : gencives, glandes salivaires, peau, rein, foie, biopsie ostéo-médullaire.

  B Protéinurie de Bence Jones
Il faut toujours rechercher une immunoglobuline monoclonale dans le sérum et les urines (électrophorèse et immunofixation). Il faut rechercher un myélome associé : essentiellement avec un myélogramme voire une biopsie ostéo-médullaire.
La présence d’une protéinurie de Bence-Jones est habituelle mais pas constante. La présence d’une PBJ urinaire étudiée par immunoélectrophorèse est détectable dans 73% des cas, deux fois plus souvent de type lambda que kappa. Il reste que une petite population de 10% de malades chez lesquels une Ig monoclonale ne peut être mise en évidence dans le sérum et les urines, alors que la chaîne légère est déposée dans les tissus.

  C Scintigraphie au SAP
La scintigraphie au SAP radio-marqué est réalisée dans de très rares centres. La scintigraphie à la substance P radio-iodée est limitée pour des raisons de sécurité virale.

  D Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire
Le myélogramme et la biopsie ostéo-médullaire permettent d’appréhender l’importance de la plasmocytose qui est habituellement modérée (moins de 10% des patients ont une infiltration médullaire > 20%). Il faut rechercher une amylose médullaire présente dans 50% des cas.

Il faut rechercher des atteintes viscérales importantes pour le diagnostic, l’évolution et le pronostic :

• fonction rénale et protéinurie ;
• fonction cardiaque avec une échographie

Les facteurs pronostiques sont :

• l’association à un myélome symptomatique (médiane de survie à 5 mois) ;
• l’insuffisance cardiaque congestive (médiane de survie à 6 mois), les décès d’origine cardiaque représente 40% des décès.
• le nombre d’atteinte viscérale

La médiane de survie est de 13,2 mois.

Depuis la description vers 1900 des cylindres myélomateux, la gamme des néphropathies dues au dépôt ou à la précipitation d’immunoglobulines monoclonales s’est considérablement étendue. On distingue :

• a Les néphopathies à dépôts organisés ;
• b les néphopathies à dépôts non organisés.

  Les néphropathies à dépôts organisés sont définies par la présence de cristaux, de fibrilles ou de microtubules. Il s’agit de la tubulopathie myélomateuse, l’amylose à chaînes légères et l’atteinte rénale des cryoglobulinémies, des gloméruulonéphrites fibrillaires non myélomateuses et des glomérulopathies immunotactoïdes.

  Les néphropathies à dépôts non organisés sont caractérisés par la présence de dépôts denses, souvent finement granulaires dans la membrane basale de la plupart des tissus mais plus spécialement dans le rein. Ces dépôts ne prennent pas le Rouge Congo. On distingue en fonction de la nature des dépôts d’Ig :

• les formes à dépôt exclusif de chaînes légères monoclonales (ligh chain deposition disease ou LCDD) ;
• les formes mixtes comportant des dépôts de chaînes légères et de chaînes lourdes monoclonales (ligh and heavy chain deposition disease ou LHCDD) et les formes à dépôt exclusif de chaînes lourdes tronquées (HCDD).

Néphropathies à dépôts organisés

  Syndrome de Fanconi
Il est le plus souvent associé à la présence de chaînes légères kappa et est lié au catabolisme des chaîne légères par les cellules tubulaires. Le syndrome est défini par la présence d’une glycosurie rénale (sans diabète associé), d’une amino-acidurie généralisée et d’une hypophosphatémie résultant respectivement d’un défaut du transport du glucose, des acides aminés et des phosphates par le tubule rénal proximal. Une acidose chronique peut y être associée, une hypo-uricémie et une hypokaliémie. Il existe des signes d’ostéomalacie avec déminéralisation diffuse (douleurs osseuses et musculaires, fractures, tassements). Il peut exister une protéinurie ou une glycosurie isolée voire une insuffisance rénale.
Le diagnostic doit être confirmé par la réalisation d’une chromatographie des acides aminés urinaires et par la mesure de la clairance du phosphate, associées à une étude en immunofixation des protéines urinaires. La biopsie rénale montre des lésions tubulaires affectant principalement les tubules proximaux et caractérisées par la présence de cristaux cytoplasmiques.
Pour en améliorer les manifestations osseuses et musculaires, il faut réaliser une supplémentation calcique, phosphoré et par la vitamine D active « un alpha » ainsi que la correction de l’acidose.

  Glomérulopathies fibrillaires non amyloïdes et glomérulopathies immunotactoïdes
Ces glomérulopathies sont caractérisées par la présence de dépôts fibrillaires et microtubulaires dans le mésangium et les anses capillaires glomérulaires. Ces dépôts se distinguent de l’amylose par la plus grande épaisseur des fibrilles et l’absencede coloration par le rouge Congo due en l’absence d’organisation en feuillet β-plissé.
Dans les glomérulopathies immunotactoïde, la biopsie rénale révèle une glomérulonéphrite extramembraneuse atypique souvent associée soit à une prolifération mésangiale segmentaire soit une glomérulonéphrite membranoproliférative lobulaire. Si une Ig monotypique est souvent observée in situ chez 50-80% des malades atteints de glomérulonéphrite immunotactoïde, une Ig monoclonale circulante est rare.
Dans les glomérulonéphrites fibrillaires, les lésions les plus fréquentes sont la prolifération mésangiale et la glomérulonéphrite membranoproliférative avec souvent l’existence de croissants glomérulaires. Des dépôts monotypiques souvent de type IgG kappa, sont détectés dans 20% des cas.
Les manifestations rénales initiales sont la protéinurie souvent néphrotique, l’hématurie microscopique et l’hypertension artérielle. Une insuffisance rénale survient dans 50% des cas.
Une dyscrasie plasmocytaire est plus fréquemment retrouvée en cas de glomérulopathie immunotactoïde(caractère monotypique des dépôts dans 50-80% des cas).

Néphropathies à dépôts non organisés (granuleux)

  Maladie des dépôts d’immunoglobuline monoclonale ou syndrome de Randall
Il s’agit d’une atteinte glomérulairenon amyloïde. On regroupe sous le terme de maladie des dépôts d’immunoglobuline monoclonale les maladies avec dépôts de chaîne légère, de chaîne lourde et de chaîne légère et de chaîne lourde.
La maladie est caractérisée parla présence de chaînes légères et/ou lourdes le long des membranes basales de la plupart des tissus. Dans le rein, des lésions tubulaires sont quasi-constantes (tubes distaux). L’atteinte glomérulaire est beaucoup plus hétérogène, responsable d’une glomérulosclérose nodulaire ressemblant à celle du diabète. Il existe des dépôts monotypiques repérés par les antisérums le long des membranes basales tubulaires et glomérulaires et dans les nodules mésangiaux. Il n’existe aucune organisation fibrillaire.
La maladie des dépôts de chaînes légères peut toucher des malades d’âge très divers (31-77ans) dans les deux sexes. L’atteinte rénale est quasi constante, souvent révélatrice sous forme d’une néphropathie glomérulaire avec syndrome néphrotique. Il peut exister au contraire un syndrome tubulo-interstitiel. L’insuffisance rénale est fréquente.
La cause hématologique la plus fréquente est le myélome (40-50% des cas). Chez 15-30% des cas, il n’existe pas de composant monoclonal sérique ou urinaire, alors qu’une chaîne légère est déposée dans les tissus. Dans 80% des cas, la maladie est liée au dépôt de chaîne kappa.
Le diagnostic repose sur l’examen en immunofluorescence d’un prélèvement tissulaire, rénal le plus souvent. Les biopsies cutanéesethépatiquespeuventaussiconstituerau diagnostic car peuvent affecter pratiquement tous les organes mais souvent sans conséquence fonctionnelle en dehors du rein.

Le syndrome d’hyperméabilité capillaire idiopathique

C’est une maladie de l’adulte : l’âge moyen est de 42 ans (extrêmes de 21 à 69 ans).

  Circonstances de découverte
Un syndrome viral (syndrome pseudogrippal avec myalgies, rhinorrhée, asthénie, atteinte des voies aériennes supérieures parfois diarrhée) précédant le choc hypovolémique est parfois retrouvé.

Le tableau clinique évolue en deux phases : une phase de prodromes et l’accès hypovolémique.

• la phase prodromique comprend des signes généraux (asthénie, fébricule, sensation de malaise et lipothymies, sueurs, myalgies, angoisse, irritabilité, céphalées), des signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhée ou constipation, ballonnement abdominal), une atteinte des vois aériennes supérieures et ORL (rhinorrhée, congestion nasale et lacrymale, dysphonie, enrouement). Ces signes prémonitoires sont reproductibles à chaque crise.
• la phase aiguë est liéeà une fuite protéique du secteur vasculaire. Elle se manifeste par une hypotensionparchoc hypovolémique. Il s’agit d’un choc hypovolémique froid avec collapsus périphérique. La conscience du patient reste bonne. Il existe une infiltration tégumentaire et séreuse avec œdème du visage et des membres. L’infiltration des séreuses peut provoquer des manifestations digestives (vomissements, douleurs abdominales, diarrhée hydrique). L’œdème des muscles donne des myalgies, voire l’existence d’un syndrome des loges (compression nerveuse et rhabdomyolyse). Il n’y a pas d’œdème pulmonaire à la phase initiale du choc. La durée de l’accès varie entre quelques heures et jours.

Les complications sont :

• rénales (insuffisance rénale fonctionnelle voire nécrose tubulo-interstitielle avec insuffisance rénale organique) ;
• hépatiques (hypertransaminasémie) ;
• pulmonaires (infection ou OAP à la phase résolutive de l’accès) ;
• cardiaques par infiltration oedémateuse myocardique, insuffisance coronaire ischémique ou hémoconcentration ;
• neurologiques (signes neuropsychiatriques sous forme d’agitation, agressivité ou irritabilité ; céphalées en phase résolutive du choc) ;
• musculaires (myalgies ou rhabdomyolyses avec insuffisance rénale). Il existe des formes larvées avec malaise et lipothymies.

Pendant la crise hypovolémique, il existe des signes d’hémoconcentration avec franche élévation du taux d’hématocrite, une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, une hypoprotidémie avec hypoalbuminémie « paradoxale » (fuite protéique du secteur vasculaire), insuffisance rénale fonctionnelle.
Une immunoglobuline monoclonale est retrouvée dans 85% des cas. Il s’agit soit d’une IgG kappa dans plus de 50% des cas, d’une IgG lambda dans 20-25% des cas, plus rarement d’une IgG lambda et une IgG kappa ou d’une IgA.
Dans la physiopathologie de la maladie a été évoquée le rôle de l’activation de la voie classique du complément (élévation du C1r ou du C1s, élévation des complexes C1r, C1s ou C11A, diminution du C4 et du CH50) ou le rôle de leucotriènes comme le leucotriène B4 (LTB4) libérées par les leucocytes lors de la phase aiguë.