NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
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I Définition

Une neutropénie est définie par une diminution du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessous de 1,5 Giga/l (< 0,8 Giga/l chez l’africain).

L’exploration de la granulopoïèse se base sur :

• les données quantitatives et qualitatives de l’hémogramme concernant la lignée granuleuse ; le caractère d’atteinte isolée ou non de la lignée.
• Le myélogramme qui explore la lignée granuleuse : la granulopoïèse représente 43 à 70% des cellules nuclées médullaires.
• Il est au besoin complété par une biopsie ostéomédullaire.

II Circonstances de découverte

Les manifestations cliniques des neutropénies dépendent de son intensité.
Devant une neutropénie, le risque infectieux dépend de :

  1- de l’importance de la neutropénie :

• entre 1,5 et 1 Giga/l PNN , le risque infectieux est minime voire nul ;
• entre 1 et 0,5 Giga/l PNN, le risque infectieux est modéré, sauf si la neutropénie est d’aggravation attendue après un traitement anti-tumoral par exemple ;
• entre 0,5 et 0,2 Giga/l PNN, le risque infectieux est majeur [1] ;
• en-dessous de 0,2 Giga/l PNN, le risque infectieux est extrême et comportant un risque vital si un événement infectieux survient [1].

  2- d’éventuels déficits fonctionnels associées du PNN, comme dans les neutropénies des syndromes myélodysplasiques.

  3- de l’existence de foyers infectieux chroniques de type sinusien, dentaire ou vésiculaire qui peuvent s’exprimer lors d’une neutropénie sévère.

Il peut s’agir d’un tableau infectieux aigu avec fièvre, frissons et parfois retentissement hémodynamique avec choc septique ou parfois d’une fièvre prolongée de plus faible intensité. Si la neutropénie est sévère < 0, 5 Giga/l et, qui plus es, en cas d’agranulocyose aiguë, il survient des manifestations infectieuses : il s’agit du syndrome infectieux d’origine granulocytaire.

Si la neutropénie se prolonge, il existe un risque de survenue d’une infection aspergillaire et d’aspergillose pulmonaire invasive. Le risque infectieux est celui de la survenue d’une complication vitale : le choc septique.

III Diagnostic positif

Il repose sur la réalisation d’un hémogramme demandé de façon systématique, en situation pré opératoire ou devant l’existence d’un syndrome infectieux d’origine ganulocytaire, bactérien et caractérisé par sa résistance au traitement ou son caractère récidivant.

Il existe des neutropénies bénignes chroniques ou « pseudo-neutropénies », d’intensité modérée (taux de PNN > 1,0 Giga/l). Il s’agit d’un excès de margination des PNN sur les parois vasculaires (trouble de la répartition des PNN), définissant un secteur marginal des PNN s’additionnant au secteur circulant seulement numéroté lors de l’hémogramme. L’accroissement stable du pool marginal des PNN s’observe chez les sujets noirs et les femmes en période de pré ménopause. Un test de démargination des PNN par une injection d’adrénaline ou de corticoïdes démontrerait le phénomène. Leur évolution est bénigne et il n’existe pas de risque infectieux (le nombre de PNN reste suffisant pour éviter toute infection).

Il existe des neutropénies constitutionnelles physiologiques chez les sujets d’ascendance africaine. Elles sont asymptomatiques. Le taux de PNN circulants est entre 0,8 Giga/L et 1,5 Giga/L.

IV Diagnostic étiologique

Il se base sur :
   1- sur l’examen clinique
L’examen clinique recherche les circonstances d’apparition du syndrome infectieux d’origine granulocytaire : apparition aiguë du syndrome infectieux ; l’existence de signes généraux associés ; l’existence d’une consommation médicamenteuse ; l’existence d’une modification de volume des organes hématopoïétiques ;

   2- sur l’analyse rigoureuse de l’hémogramme
Existe-t-il des modifications du frottis sanguin et de la morphologie du polynucléaire neutrophile sur lame ; existe-t-il des anomalies morphologiques érythrocytaires associées ; existe-t-il des modifications de la formule leucocytaire ? ; la neutropénie est-elle caractère isolée ou non ?.

   3- L’examen du myélogramme
L’analyse du myélogramme appréhende la richesse globale médullaire, précise le nombre normal, augmenté ou diminué des cellules de la lignée granuleuse, appréhender leur morphologie et l’existence de signes de dysgranulopoïèse ; l’existence d’une infiltration anormale. Le recours à la biopsie ostéo-médullaire est rarement nécessaire afin d’apprécier la richesse globale de la moelle osseuse et la richesse réelle en éléments segmentés médullaires et réaliser une coloration de la réticuline afin d’appréhender l’état du réseau de soutien de la moelle osseuse.

   4- Dans les cas difficiles, une culture des pro géniteurs granulo-monocytaires de type CFU-GM peut être réalisée en aide au diagnostic étiologique de la neutropénie.

Arbre décisionnel du diagnostic étiologique d’une neutropénie.

Une neutropénie de nature immunologique s’accompagne d’une diminution de la durée de vie des polynucléaires neutrophiles (PNN) [2]par destruction immunologique des PNN circulants ou de progéniteurs de la lignée granuleuse.

I Circonstances de découverte

Il s’agit d’un syndrome infectieux neutropénique d’apparition souvent aiguë ou de début insidieux ou pas d’expression clinique.

II Diagnostic positif

• Il s’agit d’une neutropénie strictement isolée à l’hémogramme.
• Le myélogramme montre l’existence d’une lignée granuleuse normale avec un index de maturation normal (Rapport M/E = 3,5 ± 0,5) [3], sans signes de dysgranulopoïèse.
• La culture des pro géniteurs granulo-monocytaires (CFU-GM) montre une pousse normale ou augmentée lorsque le conflit immunologique touche les cellules matures de la lignée granuleuse (Métamyélocytes, PNN médullaires et circulants) ; aucune pousse lorsque le conflit immunologique touche les pro géniteurs granulo-monocytaires (CFU-GM) : c’est le cas de l’agranulocytose aiguë médicamenteuse de nature immuno-allergique.
• Il n’existe aucune étiologie reconnue de neutropénie [3].
• Il existe des anticorps sur la membrane du PNN [4].

III Diagnostic étiologique

La destruction des PNN est la conséquence d’un conflit immunologique se développant sur la membrane du PNN. Les neutropénies immunologiques correspondent à trois situations cliniques :

• 1- l’anticorps est un auto anticorps : il s’agit d’une neutropénie auto-immune soit de l’adulte soit de l’enfant ;
• 2- l’anticorps est un allocataire : l’anticorps provient de la mère dans une situation d’incompatibilité fœto-maternelle : il s’agit d’une neutropénie allo-immune.
• 3- il existe un conflit immunologique s’exerçant contre l’ensemble de la lignée granuleuse y compris les pro géniteurs : c’est l’agranulocytose aiguë médicamenteuse immuno-allergique.

  A Neutropénies auto-immunes de l’adulte
Elles sont souvent secondaires et observées au cours de l’évolution de maladies auto-immunes tel le lupus érythémateux disséminé ou la polyarthrite rhumatoïde où elles sont rarement isolées, généralement modérées et sans complication infectieuse.
Le syndrome de Felty associe une neutropénie à une splénomégalie au cours de l’évolution d’une polyarthrite rhumatoïde, généralement séropositive ; les complications infectieuses existent et sans corrélation nette avec l’intensité de la neutropénie. Il faut éliminer les causes de neutropénie toxique médicamenteuses, en particulier lors des traitements par les els d’or. Les corticoïdes donnent des résultats transitoires et la splénectomie des résultats inconstants.
Il existe une forme de polyarthrite rhumatoïde associée à une prolifération à grands lymphocytes à grains (LGL). Il s’agit d’une prolifération monoclonale de lymphocytes à grains de type T. Dans 25% des cas des proliférations à LGL de type T, il existe une arthrite rhumatoïde.
Les manifestations articulaires sont les mêmes et il existe un marqueur HLA DR4 dans 85% des cas (30% dans la population générale). Dans certains cas, la prolifération lymphocytaire précède les manifestations articulaires alors que dans d’autres il existe une découverte simultanée ou la prolifération à LGL peut suivre la découverte de la PR quelques années plus tard.

  B Neutropénie auto-immune du nourrisson ou neutropénie auto-immune primitive

• a Circonstances de découverte. Il s’agit d’un nourrisson d’âge médian 8 mois. Il s’agit d’une neutropénie chronique. Les épisodes infectieux sont de gravité modérée.
• b Diagnostic positif
  • Hémogramme : neutropénie profonde < 0.5 Giga/l, isolée, chronique
  • Myélogramme : hyperplasie de la lignée granuleuse ; parfois blocage tardif au métamyélocyte
  • Culture des CFU-GM : pousse normale ou augmentée
  • Rechercher la présence d’auto anticorps anti-PN, par granulo-agglutination ou IFI : anti-NA1 ; NA2 ; NB1...
  • Rechercher une infection à Parvovirus B19.
• c Diagnostic de gravité
  Il faut traiter rapidement les épisodes infectieux. Une évolution spontanément favorable est habituellement observée en 12 à 24 mois (pas de pathologie auto-immune associée).
• d Traitement
  Il repose sur la prophylaxie des infections : Bactrim 50 mg/kg/j de sulfaméthoxazole (SMZ). Si une infection survient, il faut réaliser une antibiothérapie IV rapide, associée soit à un traitement par immunoglobulines intra veineuses (IgIV) à fortes doses (400 mg/kg/j x 3 jours) et/ou par le G-CSF.

  C Neutropénies immunes néo-natales
Chez la mère, il existe anticorps anti-PNN soit auto-Ac, soit allo-Ac traversant la barrière placentaire. Il s’agit le plus souvent d’une incompatibilité foeto-maternelle dans les systèmes de groupe spécifiques des PNN dont les cibles sont soit des antigènes (Ag) du système HLA, soit des Ag spécifiques du PNN (systèmes NA1/NA2, NB, NC...) . Il existe des AC maternels agglutinants les PN de l’enfant ou du père. Elles régressent spontanément en quelques semaines (3-20 semaines). S’il survient un événement infectieux, traitement par antibiothérapie IV associée à un traitement par IgIV.

  D Leucémie à LGL

• a Définition
  La leucémie à LGL (LGL pour « large granular lymphocytes ») est une prolifération monoclonale de LGL envahissant la moelle osseuse, la rate et le foie. C’est une maladie de l’adulte, apparaissant après 50 ans, touchant de façon égale l’homme et la femme, d’évolution chronique pouvant rester asymptomatique pendant plusieurs années [5].

• b Circonstances de découverte
  On distingue les leucémies à LGL du sous-type CD3+ et du sous type NK/CD3-.

• 1 Leucémies LGL T CD3+
  Elles représentent 85% des proliférations à LGL. La médiane d’âge est de 60 ans (10% des patients ont moins de 40 ans) et le sex ratio 1 :1. L’infiltration lymphocytaire touche la moelle osseuse, la rate et le foie.
  • Présentation clinique
    Un tiers des patients sont asymptomatiques au diagnostic. Les principaux symptômes sont en rapport avec une neutropénie chronique ou une altération de l’état général.
    • Altération de l’état général
      Les symptômes B (sueurs nocturnes, fièvre spécifique et perte de poids) sont observées dans 20% des cas.
    • Syndrome infectieux d’origine granulocytaire
      Il existe une fièvre secondaire à des infecions bactériennes récurrrentes. Ces infections bactériennes touchent de façon préférentielle la sphère ORL, la peau, la région périnéale ou des organes profonds notamment le poumon. La plupart des malades sont neutropéniques au diagnostic [6].
    • Organomégalies
      Il existe une splénomégalie dans 30-50% des cas, une hépatomégalie dans 20% des cas.
      Une polyadénopathie est exceptionnelle. Il existe d’exceptionnelles localisées viscérales (pulmonaires..).
    • Auto-immunité
      La particularité du syndrome lymphoprolifératif LGL T CD3+ est d’être associée dans près de 40% des cas à des manifestations auto-immunes. Le diagnostic de leucémie T LGL est suspecté devant la présence persistante pendant plus de 6 mois d’un excès de lymphocytes ayant les caractéristiques morphologiques de grands lymphocytes à grains.

• 2 Leucémies LGL NK CD3- Dans la leucémie à LGL NK CD3-, il existe une neutropénie dans 50% des cas mais le plus souvent la présentation clinique est en général bruyante marquée par une hépatosplénomégalie tumorale et des signes généraux et un syndrome d’insuffisance médullaire (l’anémie et la thrombopénie sont profondes).

Neutropénie infectieuse

Elles sont le plus souvent liées à une infection virale
Dans l’infection VIH, la neutropénie est multifactorielle : infections opportunistes, traitements antiviraux, survenue de phénomènes auto-immuns, carences nutritionnelles.
Les virus du groupe du virus Herpès peuvent être responsables de neutropénie : varicelle-zona, CMV (après greffe), EBV (MNI), virus des hépatites (hépatite associée), parvovirus B19, myxovirus (myxovirus influenzae ; oreillons, rubéole, rougeole) La neutropénie est réversible en quelques jours à semaines.
Les autres causes infectieuses sont :

• bactériennes : salmonellose, brucellose, septicémies à bacille gam négatif [7], mycobactéries, rickettsioses et dans les infections néonatales (Streptocoque B) ;
• parasitaires : leishmaniose, paludisme ;
• fongiques : histoplasmose.

Neutropénie endocrinologique et nutritionnelle

Il existe des causes endocrinologiques de neutropénie (pathologie thyroïdienne, surrénalienne, hypophysaire) et des causes nutritionnelles (carence ferrique chez le nourrisson et petit enfant, folates, alcoolisme, vit.B12, cuivre, anorexie mentale).

Neutropénie héréditaire

Elles se révèlent dans l’enfance mais demeurent parfois cliniquement latentes. Une neutropénie de l’enfant ou du nourrisson doit de principe faire évoquer une cause héréditaire ou constitutionnelle(1)(2).

• 1 L’agranulocytose constitutionnelle de Kostmann ou agranulocytose congénitale infantile.

• 2 La neutropénie cyclique : il s’agit d’une maladie autosomique dominante qui débute dans la deuxième enfance. La neutropénie est souvent extrême et évolue par cycles réguliers entrecoupés de périodes de normalisation : la périodicité est de 21 jours en moyenne. Elle est améliorée par le G-CSF. L’aganulocytose constitutionnelle et la neutropénie cyclique résultent de mutations du gène de l’élastase.

• 3 Les autres neutropénies constitutionnelles primitives :
  • elles sont soit isolées telles des neutropénies familiales dominantes sévères ou bénignes : la myélokathexis présente des PNN segmentés et vacuolisés ; le syndrome des leucocytes paresseux et les neutropénies ethniques bénignes sont rencontrées chez les Noirs ou les Juifs yéménites.
  • ces neutropénies sont parfois associées à une maladie congénitale complexe telle la maladie de Schwachman-Diamond associant une neutropénie, une insuffisance pancréatique externe, une splénomégalie et souvent un retard de croissance. Il existe un risque d’évolution en leucémie aiguë.

(1) Neutropénies constitutionnelles de l’enfant

• a- Neutropénies constitutionnelles primitives
  • Agranulocytose constitutionnelle de Kostmann ->Neutropénie cyclique
  • Myelokathexis : Syndrome des leucocytes paresseux->Neutropénie intermittente

• b- Neutropénies liées à une maladie génétique complexe
  • Déficit immunitaire cellulaire et/ou mixte : DICS, syndr de Wiskott Aldrich, déficit MHCII, ataxie-télangiectasie
  • Déficit humoral : Bruton, dysglobulinémie de type I, hypogammaglobulinémie
  • Déficit phagocytaire : Chediak Higashi, Lymphohistiocytose familiale, Cartilage hair hypoplasia
  • Hémopathies constitutionnelles : Fanconi, DC, monosomie 7, Shwachman Diamond, maladie de Blackfan-Diamond
  • Maladies métaboliques : Glycogénose Ib, aminoacidopathies
  • Cytopathies mitochondriales : Maladie de Pearson

(2) Il existe des neutropénies néonatales non constitutionnelles

• Neutropénies infectieuses : Infections materno-fœtales, Fœtopathies virales (CMV)
• Neutropénies immunes néonatales
• Neutropénies et souffrance fœtale : HTA maternelle, Syndrome HELLP