NOUVEAU: MISES À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
- Thrombopénie: généralités
- Purpura thrombopénique idiopathique
- Maladie de Willebrand
- Thrombopénie centrale
- CIVD (Coagulation Intravasculaire Disséminée)

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I Définition

Une thrombopénie est définie par une diminution du taux des plaquettes circulantes au-dessous de 150 Giga/l.

II Mégacaryocytopoïèse normale

  A Définition
La mégacaryocytopoïèse est l’ensemble des mécanismes médullaires qui aboutissent à la production des plaquettes. La mégacaryocytopoïèse est médullaire chez l’adulte. Chaque jour, la mégacaryocytopoïèse conduit à la production de 100 à 250 milliards de plaquettes.

  B Physiologie de la mégacaryocytopoïèse
L’élaboration des plaquettes sanguines dépend des mégacaryocytes de la moelle osseuse. La lignée mégacaryocytaire est bien identifiable sur les frottis médullaires. Elle représente moins de 1 cellule sur 1000 des cellules nucléées médullaires. La différenciation mégacaryocytaire s’établit comme suit :

• mégacaryoblaste (non identifiable sur un frottis) ;
• mégacaryocyte basophiles ;
• mégacaryocyte granuleux ;
• mégacaryocyte plaquettaire.

La régulation de la mégacaryocytopoïèse se réalise via la thrombopoïétine.
L’élaboration des plaquettes sanguines dépend des mégacaryocytes de la moelle osseuse. Le développement de la lignée mégacaryocytaire est particulier : les mitoses comportent un doublement du stock d’acide désoxyribonucléique sans division cellulaire, donnant ainsi des grandes cellules mégacaryocytaires à 2N, 4N, 8N, 16N, 32N et 64N chromosomes (phénomène d’endoploïdie). Les plaquettes résultent de la fragmentation programmée du cytoplasme des mégacaryocytes. La maturation du cytoplasme mégacaryocytaire fait apparaître des membranes de démarcation qui isolent les futurs territoires cytoplasmiques des plaquettes et contiennent les granules plaquettaires. L’augmentation du volume plaquettaire est un signe de maturation cytoplasmique mégacayocytaire inachevée (mégacaryocytopoïèse accélérée).

  C La plaquette sanguine
La mégacaryocytopoïèse aboutit à la production des plaquettes sanguines. Dans la circulation, ce sont des cellules anucléées de diamètre de 3µm et de 1µm d’épaisseur. Normalement, plaquettes restent séparées les aunes des autres et à distance de la paroi vasculaire. Elles jouent un rôle primordial dans l’hémostase primaire par la formation du clou plaquettaire et dans la coagulation plasmatique par l’apport de phospholipides d’origine membranaire.

III Circonstances de découverte

Une thrombopénie sévère génère des troubles de l’hémostase primaire, un allongement du temps de saignement et une diminution de la résistance capillaire. Les manifestations cliniques révélatrices sont :

• A Un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire
  • purpura cutanéo-muqueux, épistaxis, hémorragies gingivales, ménorragies.
  • possibilité d’hémorragies viscérales .
  • hémorragies de section immédiates.

• B Ou pas de traduction clinique (en situation non chirurgicale).

IV Diagnostic positif

Il repose sur la réalisation d’un hémogramme demandé de façon systématique, en situation pré opératoire ou devant l’existence d’un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire.
Si le résultat de la numération plaquettaire n’est pas cohérent avec le résultat de l’examen clinique (pas de syndrome hémorragique), cette numération plaquettaire doit être contrôlée afin d’éliminer les fausses thombopénies (fausse thrombopénie à l’EDTA) [1]. Le contrôle doit être réalisé sur un second prélèvement sanguin sur citrate et sur un examen microscopique du frottis sanguin.

V Diagnostic de gravité

Devant une thrombopénie, le risque hémorragique dépend de :

• 1- l’intensité de la thrombopénie : le risque hémorragique est nul au-dessus de 100 Giga/l, minime en situation spontanée et non chirurgicale au-dessus de 50 Giga/l, modéré en situation spontanée entre 20 et 50 Giga/l et le risque est majeur < 20 Giga/l.
• 2- l’expression clinique de la thrombopénie : les manifestations de gravité sont le purpura extensif cutané, les bulles hémorragiques buccales, les hémorragies rétiniennes. Leur existence doit faire craindre un saignement viscéral ou méningé.
• 3- s’il existe des facteurs aggravants : une thrombopathie associée (prise d’aspirine), des troubles de l’hémostase (CIVD, prise d’anticoagulants), le terrain (âge > 60 ans, existence de facteurs de risque vasculaire : HTA, lésions artérielles), une infection associée, une intervention neurochirurgicale récente, une lésion digestive, utérine...
• 4- du mécanisme de la thrombopénie : la tolérance clinique est meilleure dans les thrombopénies immunologiques que centrales.

Le risque hémorragique est celui de la survenue d’une complication vitale : l’hémorragie cérébro-méningée.

VI Diagnostic étiologique

La démarche du diagnostic étiologique comporte :

• 1- un examen clinique Il précise le mode d’apparition du syndrome hémorragique d’origine plaquettaire : apparition aiguë du syndrome hémorragique plaquettaire ou caractère chronique du saignement ; il recherche des signes généraux associés ; l’existence d’une consommation médicamenteuse ou d’un tableau infectieux, l’existence d’une modification de volume des organes hématopoïétiques ;

• 2- une analyse rigoureuse de l’hémogramme Existe-t-il des modifications du frottis sanguin et de la morphologie plaquettaire sur lame ; existe-t-il des anomalies morphologiques érythrocytaires associées (présence de schizocytes) ; existe-t-il des anomalies de la formule leucocytaire ; la thrombopénie est-elle isolée ou non ?.

• 3- un examen du myélogramme L’analyse du myélogramme doit appréhender la richesse globale médullaire, préciser le nombre normal, augmenté ou diminué des mégacaryocytes, appréhender leur morphologie et l’existence de signes de dysmégacaryocytopoïèse ; l’existence d’une infiltration anormale. Le recours à la biopsie ostéo-médullaire est rarement nécessaire afin d’apprécier la richesse globale de la moelle osseuse et la richesse réelle en mégacaryocytes, de réaliser une coloration de la réticuline afin de déterminer l’état du réseau de réticuline médullaire.

• 4- dans les cas difficiles, il est possible de réaliser  :
  • une étude isotopique de la durée des plaquettes à l’indium¹¹¹ afin de préciser le caractère central ou périphérique de la thrombopénie ;
  • une culture des pro géniteurs mégacaryocytaires de type CFU-MK.

Arbre décisionnel du diagnostic étiologique

Une thrombopénie de nature immunologique s’accompagne d’une diminution de la durée de vie des plaquettes [2] par destruction immunologique des plaquettes.

I Circonstances de découverte d’une thrombopénie immunologique

Il s’agit d’un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire d’apparition souvent aiguë ou de début insidieux.

II Diagnostic positif d’une thrombopénie immunologique

• Il s’agit d’une thrombopénie strictement isolée à l’hémogramme (parfois les plaquettes sont de taille > normale).
• Le myélogramme montre un nombre normal ou augmenté des mégacaryocytes qui sont de morphologie normale.
• L’étude isotopique montrerait une diminution de la durée de vie plaquettaire < 8 jours.
• Il n’existe aucune étiologie reconnue de thrombopénie [3].
• Il existe des immunoglobulines en excès sur les plaquettes [4].

III Diagnostic étiologique de la thrombopénie immunologique

La destruction plaquettaire est la conséquence d’un conflit immunologique se développant sur la membrane de la plaquette. Les thrombopénies immunologiques correspondent à trois situations cliniques :

• 1 l’antigène est plaquettaire et l’anticorps est un auto anticorps
  Il s’agit d’une thrombopénie auto-immune.
• 2 l’antigène est plaquettaire et l’anticorps est un allo anticorps
  L’anticorps provient de la mère dans une situation d’incompatibilité fœto-maternelle : il s’agit d’une thrombopénie allo-immune. L’allocataire peut parfois être transmis par une transfusion.
• 3 l’antigène n’est pas de nature plaquettaire
  Il s’agit du dépôt passif sur la membrane de la plaquette d’un complexe sérique Ag-Ac immunoallergique et c’est l’activation secondaire du complément qui détermine la thrombopénie immunologique. La plaquette représente un passager innocent.

LE PURPURA THROMBOPÉNIQUE IDIOPATHIQUE (PTI) ou PURPURA AUTO-IMMUN (PTAI)

Le purpura thrombopénique auto-immun est une maladie caractérisée par une thrombopénie secondaire à une destruction accélérée des plaquettes par un autoanticorps et se révélant par un syndrome hémorragique de topographie plaquettaire.
Cette maladie auto-immune prédomine chez l’enfant avant 10 ans dans les deux sexes et chez l’adulte de 20 à 40 ans avec une nette prédominance féminine. Il existe un facteur sérique thrombopéniant, c’est un auto-anticorps de nature IgG plus souvent qu’IgM et la cible est une glycoprotéine plaquettaire, la GPIIb/IIIa ou la GPIb. Les plaquettes sont détruites soit dans la rate soit dans le foie, soit dans les deux organes.
Cinquante à soixante pour cent des PTI surviennent avant l’âge de 16 ans. Son incidence est de 10 à 25/100 000 habitants.

I Le diagnostic positif de PTI

Le diagnostic de PTAI est un diagnostic d’exclusion. Il est retenu en cas de thrombopénie isolée, sans autre étiologie suspectée par l’anamnèse et l’examen clinique.

• Il survient chez un patient sans antécédents pathologiques, soit un enfant soit un adulte.
• Il s’agit d’une thrombopénie immunologique (strictement isolée à l’hémogramme, le myélogramme montre un nombre normal ou augmenté des mégacaryocytes qui sont de morphologie normale).
• Il n’existe aucune étiologie reconnue de thrombopénie [3] et pas de consommation médicamenteuse récente. Il n’existe aucune maladie auto-immune caractérisée sous-jacente (pas d’anticorps anti-nucléaires, d’anticorps anticardiolipides, pas d’anticoagulant circulant).
• Il existe des autoanticorps sur la membrane des plaquettes [4] [5]. Les cibles antigéniques des anticorps antiplaquettes sont des épitopes localisés sur les glycoprotéines plaquettaires (GP) le plus souvent GP IIb-IIIa et/ou GPIb-IX ou GPIa-IIa ou GPIV.

Le PTI survient chez un sujet antérieurement sain :

• soit un enfant (3-8ans) (Sex ratio=1) : l’auto-immunité est souvent induite par une infection virale saisonnière ou une vaccination ;
• soit un adulte (F/H=2/1 à 4/1) : il s’agit d’une véritable maladie auto-immune primitive.

II Diagnostic de gravité

Il se base sur :

• 1- l’intensité de la thrombopénie : le traitement n’est à envisager que si les plaquettes sont < 20 Giga/l.
• 2- l’expression clinique de la thrombopénie : les manifestations de gravité sont le purpura extensif cutané, les bulles hémorragiques buccales, les hémorragies rétiniennes. Leurs existences doivent faire craindre un saignement viscéral ou méningé et doit conduire à une attitude thérapeutique urgente.
• 3- s’il existe des facteurs aggravants : une thrombopathie associée (prise d’aspirine), des troubles de l’hémostase (CIVD, prise d’anticoagulants), le terrain (âge > 60 ans, existence de facteurs de risque vasculaire : HTA, lésions artérielles), une infection associée, une intervention neurochirurgicale récente, une lésion digestive, utérine...
• 4- la forme évolutive de la thrombopénie immunologiqueL’évolution est :
  • soit aiguë chez l’enfant dans 65-80% des cas (la mortalité est < 1%) ;
  • soit chronique chez l’adulte dans 70-80% (> 3 mois d’évolution) (la mortalité peut s’élever jusqu’à 5%).

III Diagnostic étiologique

L’évolution est favorable en 2-6 semaines de façon spontanée ou favorisée par le traitement. Les patients sont hospitalisés si la thrombopénie est inférieure à 20 Giga/l.
Des manifestations hémorragiques imposent une attitude thérapeutique :

• une brève corticothérapie à 1 mg/kg/jour pendant 21 jours et sevrage complet en 1 semaine.
• administration d’IgIV à forte dose : 1 g/kg 1 à 2 jours, mais le coût d’une telle attitude thérapeutique est important par rapport à la corticothérapie. Les résultats à long terme sont équivalents pour ces deux traitements.

  B Le PTI chronique

• a C’est l’apanage de formes de l’adulte (évolution chronique chez l’adulte dans 70-80% des cas). Il existe une nette prédominance féminine (sex ratio F/M : 2/1 à 4/1) (25-50 ans). Le PTAI est considéré comme chronique lorsque la thrombopénie évolue depuis plus de 6 mois. Il s’agit d’une maladie auto-immune des plaquettes.

• b La symptomatologie clinique est très variable d’un patient à l’autre et est principalement fonction de la sévérité de la thrombopénie et de l’âge. Le début de la maladie est mal repérable car il existe des manifestations hémorragiques chroniques. Lorsque la maladie est symtomatique, elle se limite le plus souvent à un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux. Il est possible que le diagnostic soit posé sur un hémogamme réalisé pour une autre raison révélant une thrombopénie d’intensité modérée, chez un malade totalement asymptomatique.

• c Il faut éliminer des manifestations associées d’auto-immunité et réaliser une recherche d’anticorps anti nucléaires, une recherche d’anticorps anticorps antiphospholipides [6] et un test de Coombs direct. Il faut réaliser systématiquement une sérologie VIH. Il existe des Ig associées aux plaquettes et souvent des auto-anticorps spécifiques des GP membranaires.

• d C’est surtout le risque d’hémorragie cérébro-méningée qui fait la gravité de la maladie. En cas de thrombopénie sévère persistante < 30 Giga/L, la mortalité à 5 ans par hémorragie va de 2,2% chez les patients de moins de 40 ans à 47,8% chez les patients de plus de 60 ans.

• e Traitement
  Les deux traitements classiques sont les corticostéroïdes et les immunoglobulines intraveineuses. La splénectomie est un des traitements possibles en cas de non réponse ou de rechute. D’autres médicaments ont été étudiés dans le traitement du PTI réfractaire.

• f PTI et grossesse
  Au cours de la grossesse la passage transplacentaire de l’autoanticorps maternels peut provoquer une atteinte fœtale ou néonatale dans 40% des cas. Celle-ci est imprévisible (aucun paramètre maternel n’est prédictif ni la numération plaquettaire, ni les anticorps fixés sur les plaquettes, ni la présence d’anticorps circulants, sauf peut-être l’antécédent de splénectomie ou de thrombopénie sévère pendant la grossesse). Chez les multipares, les numérations plaquettaires des enfants précédents sont de bons éléments prédictifs d’une possible atteinte fœtale si l’état maternel n’a pas évolué. La thrombopénie fœtale peut survenir dès la 21ème semaine de gestation elle apparaît moins grave que celle rencontrée dans l’alloimunisation materno-fœtale. Les anticorps maternels peuvent parfois induire une thrombopathie associée. Peu d’hémorragies in utero sont décrites (1-3% d’hémorragies intracrâniennes). Les risques hémorragiques sont surtout présents au cours de l’accouchement s’ils surviennent des complications obstétricales. La thrombopénie néonatale peut être présente dès la naissance ou retardée. La thrombopénie néonatale est souvent modérée (thrombopénie < 50 Giga/L dans 15-20% des cas). La thrombopénie a un nadir au 3ème-5ème jour de vie et peut durer plusieurs semaines.

IV Traitement du PTI

Il doit se baser sur le diagnostic de gravité. Le traitements sont fonction de la sévérité de la thrombopénie, des manifestations hémorragiques et de leur gravité réelle ou potentielle, de la présentation aiguë ou chronique du PTI, du contexte clinique : enfant, adulte, femme enceinte, intervention chirurgicale...

  A Les moyens thérapeutiques sont [7] :

• a les corticoïdes
  Le schéma habituel comporte une posologie de 1 mg/kg/j pendant 3 semaines avec décroissance rapide à la 4eme semaine. L’ascension plaquettaire est attendu à partir du 3eme-4eme jour et maximale après 7 à 15 jours de traitement. Des doses plus fortes de prednisone pourrait induire une remontée plus rapide des plaquettes (< 48-72 heures) : 4-8 mg/kg/j de prednisone per os pendant 1 semaine ou utilisation de la méthylprednisolone IV :10-50 mg/kg/j pendant 3 jours.

• b les immunoglobulines (Ig) intraveineuses
  Le schéma habituellement reconnu est de 700 mg/kg/j pendant 3 jours ou 1 g/kg/j pendant 2 jours consécutifs. Il semble que des doses inférieures seraient aussi efficaces (1g/kg ou 800 mg/kg en dose unique) et à coût inférieur. Les effets secondaires existent et dépendent du type d’Ig utilisée et de sa vitesse d’administration : il s’agit de céphalées, rachialgies, nausées fièvre, et rarement graves (méningite aseptique, hémolyse allo-immune, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire). Le risque de contamination virale, en particulier du virus de l’hépatite C, est faible avec les nouveaux procédés d’inactivation virale. Leur coût est important : 176 francs/g. Les Ig anti-D chez un sujet Rh+ entraînent également une réponse plaquettaire par saturation des sites de phagocytose des macrophages.

• c la splénectomie
  La rate joue un rôle prépondérant dans le PTI car il est l’organe essentiel de production de l’anticorps et le site de destruction plaquettaire. L’existence d’un site exclusif de séquestration splénique observé lors de l’étude cinétique des plaquettes marquées à l’indium¹¹¹ présage d’une bonne réponse à la splénectomie. La splénectomie par cœlioscopie est actuellement possible, mais n’est pas dénuée de risques. La splénectomie est indiquée dans les formes chroniques et symptomatiques de PTI, d’évolution > 12 mois. Une vaccination anti-pneumococcique (Prévenar® avant 2 ans, Pneumo23® à l’issue) préopératoire doit être réalisée et renouvelée tous les 5 ans (à noter que l’incidence des pneumococcémies sur ce terrain est minime). Chez l’enfant, on recommande en outre les vaccins anti-Hemophilus influenzae B et anti-méningococcique chez le petit enfant. L’ascension plaquettaire survient rapidement, débute en peropératoire dès ligature du pédicule splénique et culmine entre le 8eme et le 15eme jour. Soixante à 80% des malades répondent à la splénectomie. Dans 30% des cas, la thrombopénie persiste après splénectomie ou récidive à l’occasion d’une infection virale ou vaccination.

• d les autres traitements
  • les immunosuppresseurs (azathioprine et cyclophosphamide à la posologie de 1 à 2 mg/kg) sont utilisés chez les patients corticodépendants ou corticorésistants. La réponse est obtenue en 4 mois dans 50% des cas. La ciclosporine a été utilisée (risque de convulsions à prévenir). Il existe des réponses à la dapsone. Chez l’adulte, le danazol à la posologie de 50 à 800 mg/jour donne des réponses de 10 à 80% dans les cas (il provoque une aménorrhée chez la femme mais n’est pas contraceptif ; la tolérance hépatique est à surveiller).
  • l’anticorps monoclonal humanisé rituximab (anti-CD20) est prometteur dans le traitement des formes chroniques sévères ou en échec de la splénectomie. Il est de bonne tolérance clinique mais il est très onéreux.
  • globulines anti-D (Naréad®) chez le patients Rhésus positif (induit une hémolyse et dérive l’activité phagocytaire macrophagique ?

  B Les indications thérapeutiques sont :

• a chez l’enfant Il faut noter que les cas infantiles sont spontanément curables dans 83% des cas au 6eme mois. L’hospitalisation est nécessaire en cas de thrombopénie < 20 Giga/l. Le traitement par corticoïdes est entrepris en cas de thrombopénie < 10 Giga / l et/ou de signes cliniques hémorragiques. Les résultats au long terme des corticoïdes et IgIV sont équivalents. Dans 20% des cas, on assiste à une évolution en PTI chronique. Le PTI corticodépendant ou corticorésistant de mois de 6 mois d’évolution nécessite le passage au traitement par l’association corticothérapie + IgIV, voire au traitement immunosuppresseur. Le PTI chronique symptomatique à plus d’un an d’évolution nécessite une splénectomie si l’enfant a plus de 6 ans (72% de rémission complète) en réalisant les vaccinations conventionnelles anti-pneumococcique, anti- anti-Hemophilus influenzae B et anti-méningococcique chez le jeune enfant et en réalisant une prophylaxie par la pénicilline V jusqu’à 10 ans.

• b chez l’adulte Aucun traitement n’est requis si la thrombopénie est > 30 Giga/l et en l’absence de signes hémorragiques (sauf lésion favorisante, prise de salicylés ou acte traumatique, le risque de saignement spontané est nul ou très faible au-dessus de 30 Giga/l). Le traitement initial dans une forme d’allure aiguë utilise la prednisone à la posologie de 1-2 mg/kg/j pendant 3 semaines, dans une forme d’allure chronique il pourra comporter une association de corticoïdes pendant 21 jours ou de méthylprednisolone en bolus (15 mg/kg/jour pendant 2 jours) et d’IgIV à forte dose (700 mg/kg / j x 3 jours).
  

  Tableau I. Schéma thérapeutique des PTI

  
  Un PTI chronique > 6 mois et symptomatique nécessitera un traitement immunosuppresseur et en cas d’échec à 12 mois une splénectomie si la thrombopénie est sévère < 20 Giga/l. En cas d’échec de la splénectomie, il faudra rechercher une rate accessoire par une étude isotopique (11-44% des cas) et proposer si la thrombopénie est sévère < 30 Giga/l et /ou symptomatique un traitement immunosuppresseur combiné (azathioprine ± 0,5 mg/kg/jour) (Tableau I).
  La réponse aux différents traitements ne semble pas différent en fonction de la présence ou de l’absence d’anticorps antiphospholipides. En cas de correction totale ou partielle de la thrombopénie > 100 Giga/L, il faudra penser à discuter un traitement antithrombotique, notamment si le PTAI est associé à un anticoagulant circulant de type lupique. Une telle attitude d’une prévention de la thrombose est conseillée en cas d’exposition au risque thrombotique : immobilisation, chirurgie. Cette association contre-indique la prise d’oestro-progestatifs. Dans cette situation, la prévention du risque thrombotique artériel est difficile car l’aspirine est déconseillée en cas de récidive de la thrombopénie.

• c chez la femme enceinte
  Au cours de la grossesse, il existe une thrombopénie physiologique, les plaquettes restant au-dessus de 100 Giga/l. Une thrombopénie périphérique à moins de 100 Giga/l, est généralement un PTI découvert en cours de grossesse ou la grossesse survient chez une parturiente ayant des antécédents de PTI.
  Pendant la grossesse, le risque d’une thrombopénie immunologique est maternel. On utilisera soit des IgIV soit au dernier mois de grossesse un traitement par prednisone si les plaquettes sont < 50 Giga/l. L’anesthésie péridurale est contre-indiquée si les plaquettes sont < 80 Giga/L.
  Lors de l’accouchement, le risque est fœtal, lié à la thrombopénie par passage transplacentaire de l’auto anticorps. Un enfant sur 3 est thrombopénique, un sur six a moins de 50 Giga/l de plaquettes. Il n’existe aucun facteur prédictif de la thrombopénie fœtale et le traitement du PTI maternel n’a aucun bénéfice sur la thrombopénie fœtale.
  Il a été proposé une détermination de la numération plaquettaire en anté- ou per-natal : soit par cordocentèse échoguidée après la 35eme semaine d’aménorrhée (risque d’accouchement prématuré) soit la numération plaquettaire au scalp de l’enfant à la présentation au détroit supérieur (risque de fausse thrombopénie par contact avec le liquide amniotique). En pratique, cette détermination anténatale des plaquettes fœtales ne se fait plus du fait du risque obstétrical alloué au geste. En cas de thrombopénie fœtale < 60 Giga/l, il faudrait réaliser une césarienne. Elle est également conseillée si des difficultés obstétricales sont prévisibles.

LE SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES

  A Définition
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) se caractérise par des complications thromboemboliques et obstétricales associées à la présence d’anticorps antiphospholipides (aaPL). Il s’accompagne de thrombopénie dans 20-30% des cas (Tableau I). Au cours des SAPL, les occlusions vasculaires sont liées à une thrombose fibrinocruorique luminale (sans inflammation pariétale comme dans les artérites lupiques vraies).

  B Circonstances de découverte
Ce tableau s’observe chez l’adulte. Le SAPL est caractérisé par des manifestations cliniques à type de thromboses artérielles (accidents ischémiques cérébraux) ou veineuses, une maladie thromboembolique pulmonaire, avortements répétés ou perte fœtale tardive.

  C Diagnostic positif
Le diagnostic de SAPL est retenu quand des anticorps antiphospholipides sont présents. Les anticorps antiphospholipides sont de 2 types :

• a anticorps de type antiprothrombinase ou anticoagulant circulant de type lupique
  Ce sont des Ig qui prolongent in vitro un ou plusieurs tests de coagulation dépendants des phospholipides. Ces anticorps ont été initialement décrits chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique, puis dans d’autres maladies auto-immunes ou en dehors de toute maladie sous-jacente détectable. Ils ne prédisposent pas aux hémorragies mais à un risque accru de thromboses ou de pertes fœtales répétées. Sa détection passe par la réalisation d’un TCA mais aussi par l’étude du temps de thromboplastine dilué au 1/500 (TTD).
  

  Tableau I. Le PTAI et le SAPL : les similitudes et les différences

• b anticorps anticardiolipine
  Les anticorps anticardiolipine sont recherchés par un test ELISA. On en rapproche les anticorps responsables de la positivité dissociée de la sérologie syphilitique (VDRL+, TPHA et IF négatifs) (la cardiolipine est un des constituants de la réaction VDRL). Il s’agit d’IgG et/ou IgM (ou IgA) spécifiques non pas des phospholipides mais de protéines associées aux phospholipides comme la β -2 glycoprotéine 1 ou la prothrombine.

Ces anticorps doivent être retrouvés à deux reprises à au moins 6 semaines d’intervalle.

Thrombopénie et anticorps antiplaquettaires dans le syndrome des antiphospholipides
Certains proposent de retenir la thrombopénie comme critère isolé de SAPL au même titre que les complications thrombotiques et obstétricales. Dans le SAPL, la thrombopénie est en général modérée, mais 11% de thrombopénie existent < 50 Giga/L. Il semble que la thrombopénie observée est en relation avec la présence concomitante d’anticorps antiplaquettaires spécifiques plutôt que liée à l’a fixation des anticorps antiphospholipides sur la membrane plaquettaire.

  D Diagnostic étiologique
Le syndrome des antiphospholipides peut être :

• soit primaire (syndrome primaire des antiphospholipides) ;
• soit secondaire lorsqu’il est associé à une pathologie autoimmune tel le lupus érythémateux systémique (LES), connectivites non lupiques ou lors de néoplasies, insuffisance rénale, prise de certains médicaments également inducteurs de lupus, maladies neurologiques ou dermatologiques. Les anticorps antiphospholipides sont fréquents dans certaines infections (VIH) mais sont là rarement thrombogènes car ils sont β -2 glycoprotéine-indépendants, à l’inverse des anticorps antiphospholipides pathogènes du lupus. Des anticorps antiphospholipides existent chez 2-5% d’individus normaux en particulier dans la population âgée.

Au cours du lupus, la présence d’anticorps antiphospholipides s’accompagne d’un risque accru de thromboses veineuses et/ou artérielles et/ou d’avortements spontanés précoces par thromboses placentaires.

  E Traitement Une thrombopénie modérée au cours d’un SAPL ne requiert pas de traitement. Ces patients sont à la fois à risque hémorragiques et thrombotiques, rendant le traitement difficile. La numération plaquettaire doit être maintenue > 50 Giga/l par des corticoïdes et si nécessaire des immunoglobulines intraveineuses. En cas de thrombopénie sévère dans le cadre d’un SAPL et d’un lupus érythémateux systémique, la splénectomie semble nécessaire. En cas de thrombopénie sévère et/ou de syndrome hémorragique, il ne faut pas inhiber la fonction plaquettaire. La prophylaxie ou le traitement de la thrombose veineuse doit faire l’objet d’indication individualisée. Le traitement du SAPL sans thrombopénie avec évènements thrombo-emboliques ou avec facteurs de risque thrombotique repose sur une anticoagulation au long cours par antivitamine K et une association héparine-aspirine pendant la grossesse de femmes ayant connu des complications obstétricales. En cas de SAPL associée au lupus, une prophylaxie des accidents thrombotiques artériels par aspirine est préconisée.

THROMBOPÉNIE FŒTALE ET NÉONATALE D’ORIGINE IMMUNE

Thrombopénie fœtale et néonatale d’origine immune Une thrombopénie néonatale est retrouvée avec une fréquence de 20-40% dans une unité de soins intensifs pédiatriques. Elle impose un diagnostic étiologique (Tableau I).

Il existe :

• des thrombopénies immunologiques par existence d’une thrombopénie auto-immune maternelle ou thrombopénies allo-immunes (iso-immunisatuion foeto-maternelle) ;
• des thrombopénies infectieuses par infections bactériennes materno-fœtales ; infections virales et parasitaires : rubéole, maladie des inclusions cytomégaliques, toxoplasmose ;
• des microangiopathies et CIVD (exsanguinotransfusions, hémangiomes géants) ;
• une prise médicamenteuse chez la mère : quinine, tolbutamide, chlorothiazide.
• une atteinte médullaire (leucémie congénitale..).
• des thrombopénies constitutionnelles (thrombopénie avec aplasie radiale ou syndrome TAR)

Tableau I. Etiologie des thrombopénies fœtales et néonatales

Le diagnostic de thrombopénie néonatale immune est un diagnostic d’exclusion et il faut éliminer les autres causes de thrombopénies néonatales (Tableau I). Dans le cadre des thrombopénies immunologiques, l’examen clinique ne met pas en évidence de signes infectieux ni de malformations. Il existe à l’hémogramme une thrombopénie isolée, l’anémie n’étant présente que s’il existe un syndrome hémorragique important.

  Thrombopénies fœtales immunes Les thrombopénies fœtales immunes résultent de la destruction par le système macrophagique des plaquettes fœtales recouvertes d’anticorps. Les anticorps maternels sont de nature IgG, soit autoanticorps ou alloanticorps traversant la barrière placentaire dès la 14eme semaine de gestation.Le destruction plaquettaire intervient donc précocément pendant la vie fœtale.
Les thrombopénies sévères < 50 Giga/L sont à l’origine de complications hémorragiques :

• syndrome hémorragique d’origine plaquettaire néonatal : purpura pétéchial, purpura plus ou moins extensif ;
• hémorragies viscérales dont les plus graves sont les hémorragies intracraniennes responsables d’une anomalie de l’échographie cérébrale fœtale, d’un décès ou de séquelles neurologiques graves.
• La thrombopénie peut être asymptomatique et se révéler sur une numération plaquettaire effectuée dans le cadre du bilan général.

Il s’agit d’une thrombopénie isolée, sans CIVD, s’accompagnant d’un examen clinique normal.
Il faut identifier les anticorps maternels antiplaquettaires et réaliser le typage plaquettaire des parents et de l’enfant. Cette recherche est réalisée en dépistage en cytométrie en flux pour dépister une liaison antigène-anticorps ou par les tests spécifiques d’immunocapture en MAIPA : ils identifient l’anticorps et sa cible (nécessité de disposer d’une batterie d’anticorps monoclonaux).

  Thrombopénie fœtale ou néonatale accompagnée d’auto-immunité antiplaquettaire maternelle (thrombopénie gestationnelle)
Deux situations existent :

• soit le PTAI maternel est connu et documenté ;
• soit le PTAI maternel n’est pas connu et il faut rechercher les signes cliniques et biologiques qui sont en faveur de ce diagnostic : recherche d’une thrombopénie maternelle ancienne et récurrente, même transitoire, parfois découverte à l’occasion d’une infection virale, d’une vaccination ou lors d’une visite systématique, existence d’une thrombopénie lors d’une grossesse précédente ou naissance d’enfants thrombopéniques, sérologie VIH négative, recherche d’autoanticorps antiplaquettaires (anti GP IIb-IIIa et Ib-IX), antiérythrocytaires et antithyroïdiens, voire durée de vie des plaquettes marquées à l’induim¹¹¹ après l’accouchement.

Le traitement de la thrombopénie néonatale s’impose si la thrombopénie est sévère, de syndrome hémorragique ou de facteurs de risque associés (hypotrophie, prématurité, manœuvres obstétricales). Une thrombopénie < 30 Giga/l justifie d’une perfusion d’IgIV 1g/kg/j pendant 2 jours consécutifs. Les transfusions plaquettaires ne sont pas efficaces. En cas de syndrome hémorragique grave, on peut discuter une exsanguinotransfusion pour épurer l’anticorps maternel. En cas de thrombopénie modérée sans signes hémorragiques et en l’absence de facteurs de risque, il faut mettre en place une surveillance simple. Une numération plaquettaire >100 Giga/L est obtenue vers l’âge de 6 semaines-2 mois.

  Thrombopénie allo-immune néonatale ou purpura fœtal ou néonatal par incompatibilité fœto-maternelle
Les thrombopénies allo-immunes résultent d’une incompatibilité dans les systèmes antigéniques plaquettaires. La mère s’immunise contre un antigène plaquettaire fœtal hérité du père. Seuls les antigènes spécifiquement plaquettaires sont connus à l’origine des ces alloimmunisations : ce sont les antigènes HPA pour « Human platelet antigen ». Il existe 5 systèmes antigéniques plaquettaires actuellement décrits.
Chez les caucasiens, l’antigène HPA-1 est le plus souvent impliqué. Il s’agit donc le plus souvent d’un alloanticorps anti-HPA1( 2% de femmes PLA1-) où la mère b/b s’immunise dès sa première grossesse contre un antigène plaquettaire a du fœtus (il est a/a ou a/b). La capacité d’établir une immunisation fœto-maternelle est associée au phénotype HLA de la maman : association avec les Ag HLA HLA-DR3 et B8 ou HLA DR52a.
L’immunisation apparaît à partir de la 18eme semaine et le passage transplacentaire des allo-anticorps est responsable d’une thrombopénie fœtale à partir de la 22-23eme semaine. Le 1er enfant HPA1+ est atteint (1/2000 naissances). Le risque de complications hémorragiques chez le fœtus est majeur. Les thrombopénies fœtales allo-immunes sont les plus sévères des thrombopénies fœtales. Elles peuvent survenir dès avant la 20eme semaine de gestation et comporte donc un risque important d’hémorragie intracrânienne. La thrombopénie s’aggrave pendant la grossesse. Il s’agit d’un nouveau-né à terme souvent premier-né qui présente un syndrome hémorragique néonatal d’origine plaquettaire (pétéchies, purpura extensif voire hémorragies viscérales ou intracrâniennes).

Systèmes antigéniques plaquettaires

La numération plaquettaire maternelle est normale. La mise en évidence de l’allo-anticorps chez la mère est difficile (diagnostic à réaliser par l’étude du sérum de la mère et plaquettes HPA1+ : recherche de l’alloanticorps chez la mère et typage plaquettaire des parents et de l’enfant). Le diagnostic anténatal de la thrombopénie fœtale est important pour la prévention des complications cérébrales hémorragiques. Il faut mettre en place un repos maternel strict et une surveillance échographique fœtale rapprochée. L’accouchement à partir de la 37eme semaine, doit être précédé d’une transfusion de plaquettes maternelles par voie funiculaire et l’accouchement effectué au plus tard 48 heures après. La césarienne reste fortement conseillé. Le traitement de la thrombopénie néo-natale est un traitement d’urgence si la numération plaquettaire est < 20 Giga/L ou s’il existe des complications hémorragiques. Il consiste en la transfusion de plaquettes maternelles b/b, lavées, déleucocytées, irradiées. Une exsanguinotransfusion peut aider à l’élimination de l’anticorps maternel. Une surveillance de l’enfant est nécessaire par échographie transfontanellaire et abdominale. Une surveillance neurologique est nécessaire.

Le traitement préventif lors de grossesses ultérieures est important. Lors des grossesses suivantes une prise en charge spécialisée est nécessaire. Il faut réaliser un typage plaquettaire fœtal par villosités choriales, amniocytes ou ADN fœtal circulant extrait du sérum ou plasma maternel. Il est proposé une cordocentèse échoguidée à la 18-19eme semaine afin de déterminer le groupe plaquettaire et la numération fœtale. Si le fœtus est b/b, il n’existe aucun risque de thrombopénie. Si le fœtus est a/a ou a/b, le risque d’atteinte plaquettaire fœtale existe et si la numération plaquettaire est > 50 Giga/l, il n’y a aucun risque hémorragique fœtal jusqu’à l’accouchement. Il peut être proposé dans les cas à haut risque de débuter le traitement maternel vers 16-18 semaines de gestation (IgG IV 1 g/kg/semaine) et d’effectuer une détermination de la numération plaquettaire fœtale vers 20-22 semaines de gestation. Pendant la grossesse il faut éviter tout traumatisme et toute prise médicamenteuse antiagrégante.

LE PURPURA TRANSFUSIONNEL ALLOIMMUN

Il est exceptionnel. Il survient après transfusions abondantes. Il entraîne l’apparition d’une thrombopénie aiguë chez un sujet qui généralement ne possède pas le gène PlA1 ou HPA-1a (1%). Les sujets atteints sont souvent des femmes qui développent an anticorps antiplaquettaire anti- HPA-1a. La thrombopénie survient dans les 48 heures suivantes d’une transfusion de plaquettes provenant d’un donneur HPA-1a positif. La thrombopénie est sévère et dure de 1 à 6 semaines. Certains gènes du système majeur d’histocompatibilité favorisent cette réponse. Le traitement consiste en échanges plasmatiques. La récidive ultérieure n’est pas la règle.

THROMBOPÉNIES MÉDICAMENTEUSES IMMUNO-ALLERGIQUES

  A Circonstances de découverte

• Il s’agit toujours d’une thrombopénie aiguë, de début extrêmement brutal, sévère < 10 Giga/l ;
• associée à une prise médicamenteuse : soit une prise prolongée > 10 jours soit la chronologie une prise, arrêt et prise et survenue de la thrombopénie de début brutal > 12 heures après la 2eme prise.
  La thrombopénie aiguë provient de la fixation du complexe antigène-anticorps sur la plaquette suivie d’une destruction de celle-ci. L’anticorps est retrouvé dans le plasma du malade : il est actif sur toutes les plaquettes normales mais seulement en présence du médicament. La guérison est rapide en quelques jours dès l’arrêt du médicament.

  B Diagnostic positif
Il se base sur :

• 1- la chronologie des évènements selon les critères d’imputabilité utilisés par les services de pharmacovigilance où l’argument chronologique est souvent décisif ;
• 2- aucun test in vitro ne peut être recommandé pour démonter la responsabilité du médicament. On peut rechercher la présence d’Ig associées aux plaquettes du malade en présence de son sérum et du médicament. L’anticorps agit seulement en présence du médicament.

  C Diagnostic étiologique
Liste de médicaments reconnus responsables de thrombopénies immuno-allergiques

Médicaments impliqués dans le déclenchement d’une thrombopénie immuno-allergique

Les thrombopénies induites par l’héparine (TIH) Il existe deux types de thrombopénie induite à l’héparine (tableau I) et la conduite à tenir devant une thrombopénie induite par l’héparine de type II est indiquée dans le tableau II.

Tableau I. Les 2 types de thrombopénies induites par l’héparine

L’induction d’une thrombopénie à l’héparine de type II impose l’arrêt du traitement héparinique en cours. La conduite à tenir quant au traitement anticoagulant est donnée dans le tableau II. Les tests reposant sur l’identification de l’anticorps antihéparine ou sur le déclenchement in vitro d’une thrombo-agglutination en présence d’héparine sont peu fiables et considérés comme de faible valeur diagnostique.
Il est obligatoire d’assurer une détection précoce des TIH en pratiquant un contrôle de la numération plaquettaire :

• avant la mise sous héparine et
• deux fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement.

Tableau II. Conduite à tenir devant une thrombopénie à l’héparine de type II

THROMBOPÉNIE PÉRIPHÉRIQUE NON IMMUNOLOGIQUE

THROMBOPÉNIE INFECTIEUSE

  A Thrombopénie d’origine virale

• a Thrombopénies aiguës
  Les thrombopénies infectieuses sont souvent d’origine virale. Elles sont aiguës et transitoires, observées fréquemment chez l’enfant. Elles surviennent 1 à 3 semaines après le début de la maladie. Elles sont en général de caractère bénin et transitoire, de guérison spontanée en 2-4 semaines. Elles sont observées au cours des oreillons, de la varicelle, de la mononucléose infectieuse, de la rubéole, des hépatites, de l’infection par le CMV ou les parvovirus. Elles peuvent être observées au décours de vaccination. L’infection virale est soit connue soit la thrombopénie constitue sa seule manifestation de l’infection.
• b Thrombopénie chronique Une thrombopénie chronique est une manifestation possible des infections VIH et VHC.
  La thrombopénie peut constituer le seul signe de l’infection VIH (50% des cas). Une sérologie ELISA positive est toujours à confirmer par un Western Blot positif. La thrombopénie peut être sévère et symptomatique.
  
  
  
  
  Dans le cas du VHC, la thrombopénie peut être observée en dehors de toute splénomégalie. Elle est en général modérée.

  B Thombopénies bactériennes et parasitaires
Les thrombopénies bactériennes peuvent se rencontrer en dehors de tout contexte de CIVD dans les infections aiguës diffuses (fièvre typhoïde, septicémies). Une thrombopénie peut être observée au décours de l’infection paludéenne (Plasmodium vivax).

THROMBOPÉNIE ET SPÉNOMÉGALIE

Les volumineuses splénomégalies génèrent un hypersplénisme : il s’agit d’une augmentation de la séquestration splénique (stagnation) des éléments figurés du sang avec pour conséquence des cytopénies.

Les thrombopénies relevant de ce mécanisme sont en général d’intensité modérées entre 50 et 150 Giga/l. Elles peuvent être plus importantes dans les splénomégalies volumineuses. Elle est en générale associée soit à une neutropénie soit à une anémie par hémodilution : l’association splénomégalie, thrombopénie et/ou neutropénie et anémie discrète est évocatrice d’hypersplénisme.

La durée de vie des plaquettes est normale mais il existe une séquestration splénique des plaquettes (durée de vie de la plaquette subnormale).
Les étiologies rejoignent les étiologies des splénomégalies.

SYNDROMES DE DÉFIBRINATION COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSÉMINÉE (CIVD)

La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est un syndrome de défibrination lié à un catabolisme excessif du fibrinogéne dû à une libération massive de substances pro coagulantes dans l’espace vasculaire entraînant une activation excessive du processus de coagulation et une activation systémique de la thrombine. Cette activation de la thrombine déborde rapidement ses inhibiteurs physiologiques. L’anabolisme hépatique du fibrinogène ne suffit pas à compenser le fort catabolisme de la protéine et il en résulte une hypofibrinogénémie (taux du fibrinogène plasmatique < 2 g/L). Il existe également une déplétion d’autres facteurs de coagulation consommables (le facteur V expliquant la baisse du temps de Quick) et une consommation de plaquettes (expliquant la thrombopénie). De plus, les facteurs inhibiteurs de la coagulation sont également consommés comme l’antithrombine III, expliquant la condition prothrombogène engendrée par le processus de CIVD. De tels phénomènes intriqués expliquent le caractère à la fois hémorragique et thrombosant des CIVD (Figure 1).

  A Physiopathologie Le processus déclenchant de la CIVD est liée à :

• une expression pathologique du facteur tissulaire sur les cellules endothéliales et/ou les monocytes circulants induites par différents agonistes (endotoxine, cytokines complexes antigène-anticorps), par des enzymes protéolytiques (venins par morsures de serpent, trypsine pancréatique) ou libéré lors de lésions tissulaires massives. Les cellules tumorales activent la coagulation plasmatique par libération du facteur tissulaire ou de son équivalent.
• ou un défaut de catabolisme de facteurs de la coagulation par insuffisance hépatocellulaire.

La formation massive de thrombine a pour conséquence :

• la transformation du fibrinogène en fibrine,
• l’activation et l’agrégation plaquettaire,
• une consommation des facteurs et des inhibiteurs de la coagulation,
• une activation de la fibrinolyse.

Figure 1. Physiopathologie des syndromes de défibrination

Il existe une hyperperméabilité capillaire par activation du systéme des kinines par l’intermédiaire du facteur XIIa : il y a hypotension et choc aggravant la CIVD.

L’activation de la coagulation constitue la réponse généralisée à l’organisme à une lésion tissulaire importante libérant en excès des facteurs activateurs de la coagulation. C’est une complication d’une grande variété de situations pathologiques. Elle peut être aiguë ou chronique, asymptomatique ou bruyante du fait des complications thrombotiques et/ou hémorragiques. Les microthromboses sont formés dans la microcirculation capillaire et artériolaire, elles sont fibrinocruoriques et plaquettaires. Elles sont responsables d’une ischémie tissulaire d’aval : nécrose organique ischémique intéressant préférentiellement la peau, le rein (glomérule rénal), le poumon et le cerveau.

  B Circonstances de découverte

• a Il s’agit d’un syndrome hémorragique sous forme d’hémorragies cutanéo-muqueuses en nappe (hémorragies en carte de géographie), d’hémorragies fréquentes et intarissables aux points de ponction. Des hémorragies viscérales (digestives) ou encéphaliques sont possibles avec la gravité particulière vitale de l’hémorragie cérébro-méningée. Ces hémorragies n’ont aucune tendance à l’arrêt spontané. Ces manifestations hémorragiques sont préférentiellement observées quand il existe une lésion : site de ponction, intervention chirurgicale, obstétrique ou traumatisme. Les pertes sanguines peuvent induire hypovolémie et choc aggravant la CIVD.
• b Il peut s’y associer des phénomènes occlusifs de thrombose vasculaire liés à la formation des microthrombi. Ils génèrent des signes ischémiques périphériques avec possibilité de purpura nécrotique cutané, de troubles neurologiques et d’atteintes viscérales comme le glomérule rénal générant une insuffisance rénale aiguë par microthrombiglomérulaire et/ou nécrose corticale ischémique ou une atteinte pulmonaire avec syndrome de détresse respiratoireaiguë. Le tableau peut évoluer en signes de choc par défaillance poly viscérale.
• c Des signes en rapport avec la pathologie sous-jacente sont liés à ce tableau hémorragique et thrombosant.
• d A noter que la coagulopathie n’est grave que dans des conditions restreintes générant une forme aiguë de CIVD avec signes hémorragiques et/ou manifestations thrombotiques. Le purpura fulminans est une forme particulière sévère de CIVD qui associe nécrose cutanée hémorragique et ischémie gangéneuse des extrémités.
  Il existe des formes chroniques de CIVD où les manifestations cliniques hémorragiques sont discrètes avec un purpura ecchymotiques ou pétéchial voire sans manifestations cliniques hémorragiques mais le syndrome thrombotique est prépondérant : les microthromboses glomérulaires peuvent induire une insuffisance rénale. Les étiologies en sont les néoplasies, l’insuffisance hépatocellulaire chronique, les anomalies vasculaires.

  C Diagnostic positif (tableau I)

• a il existe une hypofibrinogénémie (syndrome de défibrination)
  La fibrinogénémie est < 2 g/L ou diminution de 50% du taux du fibrinogène par rapport à sa valeur initiale ; il peut rester normal si la compensation de synthèse hépatique est bonne ou s’il s’agit d’une forme chronique ou de faible intensité de CIVD.
• b il existe une thrombopénie
  Elle est souvent sévère < 20 Giga/l.
• c il existe une diminution des facteurs de la coagulation consommables
  Il s’agit des facteurs suivants : prothrombine (II), pro accélérine (V), facteur antihémophilique A (VIII), facteur stabilisant de la fibrine (XIII). Ces anomalies expliquent l’abaissement du temps de Quick et l’allongement du temps de céphaline activé.
• d Détection de D-dimères
  Ce sont des dimères de fragments D qui résultent de la digestion de la fibrine (caillot) par l’activité plasmine systémique qui existe (il s’agit de produits de dégradation de la fibrine témoignant de l’action directe de la plasmine sur la fibrine et indirect de l’action de la thrombine et ainsi de l’existence d’une fibrinolyse réactionnelle). Leur absence exclut une CIVD (mais ils ne sont pas spécifiques de ceux-ci).

Tableau I. Tableau biologique de la CIVD

• e Autres paramètres
  • 1 Il peut apparaître des schizocytes sur le frottis érythrocytaire par fragmentation des GR sur les thrombi.
  • 2 Il existe une diminution de l’ATIII qui témoigne de l’altération des inhibiteurs physiologiques.
  • 3 Lors de la CIVD, des complexes solubles se forment entre les monomères de fibrine et les produits de dégardation de la fibrine par la plasmine : ils sont mis en évidence car ils précipitent en présence d’éthanol ou de sulfate de protamine. Ils signent la présencede monomères de fibrine et de fait l’action de la thrombine. Quand la fibrinogémie est effondrée, ils ne peuvent plus se former alors que le processus d’activation persiste.
  • 4 Le risque hémorragique est corrélé à une importante activité fibrinolytique circulante et réactionnelle : un temps de lyse inférieur à 30 minutes indique une forte activité fibrinolytique circulante et aiguë et un risque majeur d’hypocoagulabilité.

  D Diagnostic différentiel (tableau II)
La CIVD est à séparer :

• a de la fibrinolyse primitive
  Ce processus est rare et lié à la libération massive de t-PA. Les manifestations sont hémorragiques et profuses. Il s’agit d’un un syndrome de défibrination avec hypofibrinogénémie majeure et à temps de lyse des euglobulines raccourci < 30 minutes. Le nombre de plaquettesestnormal ; la concentration en D-Dimèresest normale ; il n’y a pas de complexes solubles. Les étiologies sont la chirurgie hépatique, vasculaire, pulmonaire,obstétricale ou certaines maladies malignes ou pancréatite.

Tableau II. Diagnostic biologique des hypofibrinogénémies

• b de l’insuffisance hépatocellulaire
  Il existe à une phase avancée une hypofibrinogénémie liée au déficit hépatocytaire et la fibrinolyse qui est augmentée, en témoigne un raccourcissement du temps de lyse des euglobulines. Il peut exister une dysfibrinogénémie associée mise en évidence par un allongement du temps de thrombine. La concentration en D-Dimères pouvant être légèrement augmentée, une thrombopénie modérée est d’origine périphérique parfois due à un hypersplénisme associé. Il existe des déficits multiples en facteurs de la coagulation (F II, V, VII et X). Il existe un allongement du temps de Quick et à un moindre degré du TCA (il est moins sensible aux déficits modérés).
  Les étiologies sont les hépatites aiguës ou chroniques, les cirrhoses (le foie est le lieu de synthèse majeur des protéines de la coagulation et de la fibrinolyse). Dans les hépatites sévères, on accorde une importance pronostique au taux du facteur V.

  E Diagnostic étiologique des CIVD
De nombreuses circonstances pathologiques sont capables de générer une CIVD.
Il existe des causes médicales, obstétricales et chirurgicales. On l’observe :

• en hématologie et en cancérologie (production et libération massive de substances pro coagulantes par certaines tumeurs : leucémie aiguë à promyélocytes-LAM3- ; adénocarcinomes prostatiques, gastriques, carcinomes métastatiques) ;
• lors d’états de choc quel qu’en soit la cause : choc septique, transfusionnel, hémolyses aiguës, choc anaphylactique, toxique, brûlures étendues ;
• infections bactériennes à méningocoque (purpura fulminans), à pneumocoque, arboviroses (dengue), fièvres hémorragiques et rickettsioses, accès palustre ;
• en obstétrique : embolies amniotiques, infarctus utéroplacentaire, placenta proevia, hématome rétro placentaire, rétention d’œuf mort in utero ; toxémie gravidique ; môle hydatiforme ;
• en chirurgie lourde : prostatique ou gastrique, mammaire, pulmonaire, grands décollements opératoires ; cardiaque avec circulation extra-corporelle ;
• syndrome de Bywaters par écrasement massifs de masses musculaires ;
• lésions encéphaliques par contusion ou plaie par arme à feu.
• embolies graisseuses ; morsures de serpents ; malformations vasculaires (hémangiomes, anévrismes, vascularites).

  F Traitement

• a Le traitement est d’abord celui de la cause : correction d’un état de choc, traitement antibiotique efficace d’une infection, traitement d’une tumeur maligne ou d’une leucémie à promyélocytes, extraction fœtale, révision utérine ou hystérectomie en urgence... Si le traitement de la cause n’est pas immédiatement accessible, le traitement est d’abord symptomatique.

• b Le traitement symptomatique repose sur :
  • la transfusion plaquettaire : il faut maintenir les plaquettes au-dessus de 30-50 Giga/l ;
  • associée à l’apport de plasma frais congelé sécurisé ou viro-inactivé (10-20 U/kg) : il faut maintenir le taux de fibrinogénémie > 1 g/L et le temps de Quick au-dessus de 30%.
  • L’héparine est un traitement contreversé dans la CIVD. Elle peut être utilisée à faible posologie 100 UI/kg/j seulement si le traitement étiologique est impossible ou inefficace vis-à-vis de la CIVD. Elle peut être utilisée en situation de CIVD médicale majeure et on peut lui associer un apport d’ATIII (Aclotine*) (20-40 mg/kg).
  • Dans le traitement de la LAM3, l’utilisation de l’acide tout-trans-rétinoïque joue un rôle important dans le traitement sans induire une lyse des promyélocytes anormaux. Une héparinothérapie peut être associée si une lyse des promyélocytes anormaux est induite par la chimiothérapie, la lyse provoquant une libération accrue de substances anticoagulantes.
  • La transfusion de culots globulaires si anémie associée avec taux d’Hb < 7,5 g/dL.
  • Prohiber la prescription d’antifibrinolytiques (risque d’insuffisance rénale définitive par nécrose ischémique transitoire).

THROMBOPÉNIE CENTRALE

AMÉGACARYOCITOSE

Amégacaryocytose constitutionnelle avec aplasie radiale
La transmission est probablement autosomique récessive. Il a été décrit diverses mutations dont celles du récepteur à la thrombopoïétine. La thrombopénie est néo-natale. Il existe des malformations associées : aplasie radiale ou hypoplasie, anomalie des pouces et des os de la ceinture scapulaire, phocomélie, dysplasie de hanche, pied bot, malformations cardiaques de type tétralogie de Fallot ; intolérance aux protéines du lait de vache possible. La thrombopénie est de 20 à 50 Giga/l. La moelle osseuse est pauvre en mégacaryocytes (MK). Il existe une régression possible de la thrombopénie dans la deuxième enfance. Le traitement est symptomatique (apport plaquettaire si syndrome hémorragique). Il existe des indications d’allogreffe de moelle osseuse si la thrombopénie est sévère et comportant un risque vital à l’âge de 3-4ans.

Thrombopénies toxiques
Le type est la crise alcoolique aiguë (alcool fort à forte dose) où un effet toxique direct existe pour la mégacaryocytopoïèse : la thrombopénie aiguë survient en quelques dizaines heures. La moelle osseuse est dépourvue de MK. La guérison est spontanée. Certains médicaments ont une toxicité élective pour les MK comme le Bactrim* et les sels d’or.

Thrombopénies virales : virus de la dengue, parvovirus B19, rubéole, rougeole.

THROMBOPÉNIE HÉRÉDITAIRE

  1 Les thrombopénies familiales avec plaquettes géantes

• Maladie de May-Hegglin
  Il s’agit d’une maladie autosomique dominante, thrombopénie modérée latente souvent découverte à l’adolescence ou à l’âge adulte. Il existe sur le frottis sanguin des plaquettes géantes et la présence d’inclusions cytoplasmiques bleuâtres dans les PNN (inclusions basophiles ou corps de Döhle). Il n’existe pas habituellement de traitement nécessaire. Il existe une association possible au syndrome d’Alport (néphropathie héréditaire et surdité).
• Dystrophie thrombocytaire du syndrome de Bernard et Soulier
  Autosomique récessive, il existe un trouble de l’adhésion plaquettaire par déficit en GP Ib entraînant un déficit du site de fixation du facteur Willebrand. Il s’agit d’une thrombopathie qui présente une thrombopénie associée.
• Macrothrombocytopénie familiale
  Il s’agit d’une thrombopénie modérée aux environ de 100 Giga/l avec grosses plaquettes et durée de vie des plaquettes normale : il existe probablement un défaut de fragmentation du cytoplasme mégacayocytaire. Les sujets sont asymptomatiques.
• Syndrome de Jacobsen
  Il comporte une thrombopénie à plaquettes géantes, une dysmorphie faciale et un retard intellectuel. L’étude cytogénétique montre une délétion 11q23-qter.

  2. La maladie de Fanconi
C’est une maladie autosomique récessive qui associe une retard staturo-pondéral, des tâches « de café » cutanées, un syndrome polymalformatif (dont des anomalies des pouces) et une insuffisance médullaire : la thrombopénie isolée est parfois révélatrice puis un tableau d’aplasie médullaire s’installe plus tardivement.

  3. Le syndrome de Wiskott-Aldrich [8]
C’est une maladie récessive liéé au sexe (héréditaire récessive liée à l’X : bras court). Il existe un eczéma dans les 1ers mois de la vie, associé à un déficit immunitaire mixte humoral et cellulaire (infections à répétition). Il existe une thrombopénie à plaquettes de petite taille, la thrombopénie est parfois sévère.

  4. La maladie de Willebrand de type IIB
inclut une thrombopénie dans son tableau clinico-biologique.

  1- mener l’enquête étiologique afin de proposer un traitement spécifique en fonction de l’étiologie documentée ;
  2- prendre des mesures symptomatiques générales : pas d’injections intramusculaires, pas d’extractions dentaires ou de gestes chirurgicaux qui ne soient programmés, pas de consommation d’aspirine, pas d’anticoagulation.
  3- bien situer l’indication des transfusions plaquettaires

• Elles sont d’efficacité médiocre et fugace dans le traitement des thrombopénies périphériques : leur seule indication est la survenue d’une hémorragie viscérale mettant la vie du malade en danger immédiat.
• Dans les thrombopénies centrales, la transfusion plaquettaire est réalisée dans les thrombopénies avec récupération médullaire attendue, lorsque le taux des plaquettes devient < 20 Giga/l et/ou s’il existe un syndrome hémorragique et/ou s’il existe des facteurs de risque hémorragiques associés à la thrombopénie. La transfusion plaquettaire est également nécessaire lorsque l’indication d’un geste invasif est posée (pose de cathéter central, biopsie). Les plaquettes sont transfusées en respectant les compatibilités ABO et Rhésus. Les plaquettes utilisées le plus souvent en hématologie sont des plaquettes d’aphérèse provenant d’un donneur unique (concentré plaquettaire d’aphérèse contenant 2 à 6 x10¹¹ plaquettes). Les complications sont leur coût, l’alloimmunisation anti-HLA (survenue de frissons et fièvre et d’une inefficacité transfusionnelle). Le produit sanguin plaquettaire fait l’objet de vérifications micro biologiques systématiques en matière de contamination virale (hépatites B et C, VIH) (risque de 1/1.000.000 pour le VIH ; de 1/200.000 pour l’hépatite C).
• Dans les thrombopénies centrales chroniques, la transfusion plaquettaire ne doit être réalisée que s’il existe des signes hémorragiques de gravité (purpura cutanéo-muqueux extensif, bulles hémorragiques buccales, hémorragies rétiniennes) ou en cas de facteurs aggravants comme la survenue d’une infection.