NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
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I Définition

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont définies par un envahissement de la moelle osseuse par une population lymphoïde immature et monoclonale. La transformation maligne d’un progéniteur lymphoïde produit une descendance de cellules lymphoïdes bloquées à un stade précoce de la différenciation cellulaire et incapables de maturation terminale.
Les précurseurs concernés par la transformation maligne sont des précurseurs lymphoïdes B ou T. La population cellulaire clonale envahit la moelle osseuse, perturbe le fonctionnement des progéniteurs normaux et entraîne une insuffisance médullaire. Le mécanisme de l’inhibition de l’hématopoïèse polyclonale normale est soit un encombrement physique de l’espace médullaire soit une inhibition de la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques normaux soit l’association des deux mécanismes.
Il en résulte la survenue d’un tableau clinico-biologique d’insuffisance médullaire (déficit en cellules matures des lignées hématopoïétiques). Les cellules leucémiques envahissent la moelle osseuse, ensuite le sang voire les ganglions, les reins, le système nerveux central...
Le caractère aigu de la leucémie est défini par le potentiel évolutif rapide (en quelques semaines) des symptômes et signes biologiques de la maladie et le caractère rapidement létal des troubles viscéraux engendrés, ceci en l’absence d’un traitement efficace.

II Epidémiologie

  A Epidémiologie descriptive
Les LAL sont nettement plus fréquentes chez l’enfant par rapport à l’adulte.
Il existe cependant un second pic de fréquence de LAL après 60 ans.
Les LAL de l’enfant représentent la forme la plus fréquente des cancers de l’enfant (30-35% des cancers de l’enfant). Quatre vingt pour cent des leucémies aiguës (LA) de l’enfant sont des LAL. Il faut distinguer les LAL de la lignée B et celles de la lignée T.

• a LAL de la lignée B
  Chez l’enfant, les LAL de la lignée B sont prédominantes (80%). Leur pic de fréquence se situe entre 2 et 5 ans, surtout dans les pays occidentaux. L’incidence globale des LAL de l’enfant peut varier d’un facteur 10 selon les pays. L’incidence la plus basse est observée en Afrique Noire (1,18 à 1,61 pour 105 enfants de moins de 15 ans) (il s’agit des LAL de la lignée B car l’incidence des LAL-T et des LAM y sont identiques) et l’incidence la plus élevée dans les populations hispaniques (Costa-Rica et Los Angelès) (5,94 et 5,02 respectivement). Les LAL sont moins fréquentes chez les enfants américains de race noire par rapport à ceux de race blanche. Le pic de fréquence 2-5 ans est surtout marqué dans les pays occidentaux, peu marqué en Afrique, en Asie et dans la population noire américaine. Ce pic est apparu dans les années 1920 en Grande-Bretagne, dans les années 40 aux Etats-Unis et dans les années 60 au Japon. Son apparition correspond à des périodes d’industrialisation et d’élévation du niveau de vie et est attribuable aux LAL de la lignée B.

• b LAL de la lignée T
  Les LAL-T prédominent chez des enfants plus âgés, à l’adolescence ou chez les pré-adolescents et chez le garçon (elles sont rares avant 5 ans). Le sex ratio (garçon : fille) atteint 4 pour les LAL-T (il est de 1,2 pour les LAL-B).

  B Epidémiologie analytique
L’étiologie des LAL de l’enfant est inconnue (dans plus de 90% des cas). Il existe des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux qui sont associés à un risque accru de développer une leucémie.

• a Facteurs génétiques
  Il existe d’exceptionnels cas familiaux de LAL. Le risque est important pour un jumeau homozygote d’un enfant leucémique (100% si la LA survient avant 1 an, 20-25% si la LAL survient après 6 ans ; le risque s’amenuise en suite pour approcher un risque standard après 10 ans). Des anomalies génétiques constitutionnelles augmentent le risque de LAL : la trisomie 21 (les LAL se voient chez l’enfant âgé de plus de 4 ans et rendent compte de 2% du total des LAL de l’ enfant). A noter qu’une trisomie 21 acquise est fréquente au cours d’une LAL (30%). Le gène impliqué dans la leucémogénèse est en 21q22-ter. L’ataxie-télangiectasie favorise la survenue de LAL-T avec anomalies chromosomiques impliquant le chromosome 14.

• b Facteurs environnementaux
  L’exposition aux rayonnements ionisants favorise les LAL (pic vers la 8eme année après l’irradiation). Le risque est corrélé à la proximité de l’irradiation. L’exposition in utero à faibles doses de rayons X augmente le risque relatif d’un facteur 2. Un excès de LAL a été trouvé chez les populations d’enfant vivant autour de centrales nucléaires. Le travail du père dans la centrale a été trouvé comme facteur favorisant via la survenue d’une mutation germinale. Une étude scandinave a rapporté un risque élevé de LAL dans la filiation de mères fumeuses, le risque augmentant si le père fume également. Des facteurs infectieux ont été évoqués dans la genèse de LAL de l’enfant survenant de façon avec prédilection à l’âge scolaire mais aucun agent infectieux n’a été impliqué formellement. Les LAL secondaires à l’exposition aux agents chimiothérapeutiques (podophyllotoxines tels les inhibiteurs de la topoisomérase de type II) sont rares et peuvent, comme les LAM secondaires, s’accompagner d’anomalies touchant la bande 11q23.

III Présentation clinique

Circonstances de découverte
Le tableau clinique est variable, souvent d’apparition brutale, peut associer de façon variable :

• une altération de l’état général ;
• un syndrome d’insuffisance médullaire ;
• des douleurs osseuses ;
• un syndrome tumoral lié à une infiltration tumorale tissulaire ;
• un syndrome d’hyperviscosité dans les grandes hyperleucocytoses blastiques ;
• un syndrome de lyse tumorale avec son cortège métabolique et rénal dans les formes de leucémies aiguës à prolifération rapide.

Une telle symptomatologie révélatrice, plus ou moins associée, conduit à la réalisation d’ un hémogramme.

  A Altération de l’état général
Une altération de l’état général est fréquemment observée. Une fièvre peut être présente dans 25% des cas au diagnostic. Elle est soit spécifique soit infectieuse liée à la neutropénie. L’anorexie est fréquente mais pas l’amaigrissement.

  B Syndrome d’insuffisance médullaire
Il est lié à la présence d’un envahissement médullaire par des lymphoblastes responsables de cytopénies myéloïdes. L’inhibition de l’hématopoïèse normale entraîne une ou cytopénies myéloïdes. L’insuffisance médullaire est quasi constante. Les manifestations cliniques sont liées aux cytopénies. Le tableau clinique comporte de façon plus ou moins complète :

• un syndrome anémique ;
• un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire ;
• un syndrome infectieux d’origine granulocytaire ;

• a Syndrome anémique
  Il existe une asthénie et une pâleur d’apparition récente, associée à une fatigabilité importante et une dyspnée d’effort. Dans les LAL de l’enfant de la lignée B, l’anémie et sévère et parfois très bien tolérée jusqu’à des taux bas d’hémoglobine < 5 g/dl . L’anémie est de constitution très progressive dans des formes de LAL lentement évolutives.

• b Syndrome hémorragique d’origine plaquettaire
  Il est souvent de topographie cutanéo-muqueuse sous forme d’un purpura pétéchial, prédominant aux membres inférieurs au début de l’expression de la maladie, un purpura ecchymotique peut y être associé. Le purpura peut être associé à des hémorragies muqueuses à type de pétéchies ou bulles hémorragiques buccales, épistaxis et/ou gingivorragies (Figure 1). Les hémorragies viscérales ou cérébroméningées sont rares en l’absence de CIVD (coagulation intravasculaire disséminée) et/ou de leucostase associée. L’existence de bulles hémorragiques buccales et/ou d’hémorragies au fond d’œil constituent des signes de gravité. La tolérance de la thrombopénie dépend de l’âge, du terrain cardio-vasculaire, d’un tableau infectieux associé ou de troubles de la coagulation. L’existence d’une CIVD et de la thrombopénie majore de façon considérable le risque hémorragique. Une telle association peut se voir dans toutes les formes de leucémie aiguë.
  

  Figure 1. Gingivorragies révélatrices d’une leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant

• c Syndrome infectieux d’origine granulocytaire
  Le tableau infectieux est lié à la neutropénie < 0,5 Giga/l. Il s’agit souvent angine ulcéro-nécrotique résistante au traitement ou d’une fièvre en rapport avec une infection cliniquement documentée ou bactériologiquement documentée ou une fièvre d’origine indéterminée. Il peut s’agir d’une infection localisée ou d’une septicémie avec de choc.

  C Douleurs osseuses
Des douleurs osseuses sont fréquentes : 20-40% des LAL de l’enfant, surtout de la lignée B. Elles sont localisées aux membres inférieur et au voisinage des articulations, fixes, de rythme inflammatoire sans tuméfaction articulaire et réveillant l’enfant la nuit. Elles peuvent entraîner une boiterie ou un refus de la marche. Les douleurs sont typiquement axiales au niveau du bassin, du sternum, des côtes ou chez l’enfant au niveau des épiphyses fertiles simulant une ostéite ou un rhumatisme articulaire aigu de l’enfant. Rarement le tableau est aigu avec tassement vertébral.

  D Syndrome tumoral

• a Atteintes tumorales lymphoïdes
  L’atteinte des organes lymphoïdes secondaires est fréquentes dans les LAL et plus encore dans les LAL de la lignée T. Dans les LAL-T, le syndrome tumoral lymphoïde entraînent volontiers une présentation volontiers « lymphomateuse » : adénopathies superficielles symétriques, fermes, indolores, mobiles, touchant toutes les aires mais en particulier cervicales (Figure 2) . Les adénopathies profondes sont avant tout médiastinales et mises en évidence par une radiographie du thorax (Figure 3). Il s’agit d’une localisation thymique de la maladie et/ou de localisations ganglionnaires du médiastin moyen ou antéro-supérieur. Un gros médiastin peut entraîner un syndrome cave supérieur et une détresse respiratoire par compression. Il peut exister un épanchement pleural associé aggravant la détresse respiratoire. L’atteinte médiastinale est associée à une LAL-T dans 95% des cas. Il peut exister une splénomégalie, une hépatomégalie, une néphromégalie (LAL de la lignée B).
  

  Figure 2. Polyadénopathies cervicales révélatrices d’une LAL-T chez un adolescent

  
  

  Figure 3. Tumeur médiastinale et épanchement pleural droit dans une LAL-T

• b Atteintes tumorales non lymphoïdes
  Il peut exister des atteintes neuro-méningées mais plutôt lors des phases évolutives (rechutes) ou tardives et avancées de la maladie hématologique.
  Elles sont responsables de paralysie des nerfs crâniens (nerf facial VII ou oculo-moteurs), de troubles sensitifs de la houppe du menton (atteinte du V3, du noyau sensitif du nerf trijumeau ou du nerf mentonnier dans sa traversée mandibulaire par hypertrophie osseuses blastique), d’un syndrome d’hypertension intracrânienne (céphalées, vomissements, somnolence, fond d’œil pathologique), un syndrome méningé, des convulsions. Tout signe neurologique quel qu’il soit chez un enfant traité pour LAL doit faire réaliser une exploration du liquide céphalo-rachidien (LCR) associé à la réalisation d’une leucoconcentration. L’atteinte du système nerveux central a une traduction clinique au diagnostic dans moins de 5% des cas. Toutes les LAL constituent des formes à risque d’atteinte méningée, mais encore plus les LAL hyperleucocytaires > 50 Giga/l , les LAL de l’enfant de moins de 1 an et surtout les LAL-T. On rapproche des atteintes neuro-méningées les atteintes ophtalmologiques avec infiltrat spécifique rétinien, du nerf optique ou de la chambre antérieure de l’œil.
  L’atteinte testiculaire clinique initiale est rare (1-2% des garçons). Elle se traduit par un gros testicule ferme et indolore. L’asymétrie testiculaire est fréquente. Le diagnostic est affirmé par la cytoponction cytologique et/ou la biopsie. Dans les LAL, il existe une atteinte histologique testiculaire dans près de 25% des cas, atteinte corrélée à une leucocytose supérieure à 25 Giga/l et/ou une forme T de LAL. Il peut s’agir d’une localisation de rechute.
  Les autres atteintes extrahématologiques sont exceptionnelles : atteinte péricardique, infiltration myocardique, atteinte cutanée nodulaire dans les formes congénitales ou les formes T.

  E Syndrome d’hyperviscosité et de leucostase
La présence de blastes sanguins peut être massive dépassant > 100 Giga/l. Seules les formes très hyperleucocytaires de LAL (> 200 Giga/l) peuvent donner un syndrome de leucostase. La leucostase est souvent tardive dans les LAL car les cellules blastiques sont de petite taille. Un tel envahissement sanguin blastique engendre des troubles de la microcirculation et de perfusion tissulaire regroupés sous le terme de syndrome d’hyperviscosité ou de leucostase. Ce tableau comporte une défaillance respiratoire aiguë avec œdème pulmonaire lésionnel, la leucostase pulmonaire est accompagnée d’une détresse respiratoire, hypoxie, aspect de pneumopathie alvéolo-interstielle à la radiographie pulmonaire. La leucostase cérébrale génère une anoxie cérébrale, des troubles de conscience, convulsions, ataxie, nystamus, troubles sensoriels. La complication la plus redoutable est l’hémorragie intracérébrale. Il peut exister une anoxie hépatique et rénale. Les grandes hyperleucocytoses blastiques générent également un risque de thromboses artériolaires ou microemboliques ou de thrombose veineuse avec migration, d’autant plus qu’il existe une CIVD associée. A noter que l’anémie souvent observée permet de contrebalancer les effets négatifs sur l’hyperviscosité. Les transfusions de globules rouges peuvent dans ces circonstances aggraver la symptomatologie notamment pulmonaire et entraîner une leucostase pulmonaire.

  F Syndrome de lyse tumorale
Les cellules tumorales sont capables d’induire spontanément des complications métaboliques liées à la libération massive de produits de lyse cellulaire. Ces complications sont regroupées sous le terme de syndrome de lyse tumorale. Il s’agit d’hyperuricémie et d’hyperphosphorémie.
Ces signes sont fréquemment aggravés par le traitement d’induction qui doit être progressif dans les formes hyperleucocytaires de LAL > 50 Giga/l et surtout dans les formes de LAL-T hyperleucovytaires où le début de traitement ne doit débuter au premier jour du traitement que par une seule dose de corticoïdes (0,5 mg/kg de méthylprednisolone).
Les troubles métaboliques du syndrome de lyse sont fréquemment associés à un syndrome de défibrination lié à la libération de facteurs cellulaires à activité procoagulante. Il associe hypofibrinogénémie, thrombopénie, abaissement du temps de Quick et du facteur V, augmentation du taux des D-Dimères.

L’une de ces manifestations ou leur association conduit À LA RÉALISATION D’UN HÉMOGRAMME qui confirmera l’existence de cytopénie(s) associée(s) à l’existence (le plus souvent) ou non d’une blastémie.
Il faut parfois rechercher et demander au cytologiste de rechercher une faible blastémie par la réalisation d’une formule leucocytaire réalisée à l’œil.

  Examen clinique
L’examen clinique recherche l’existence :

• a des signes d’insuffisance médullaire
  • un syndrome anémique : pâleur cutanéo-muqueuse, palpitations, tachycardie fatigabilité à l’effort, dyspnée d’effort, troubles neuro-sensoriels d’origine anémique, bourdonnement d’oreille ;
  • un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux ;
  • un syndrome infectieux.

• b l’existence d’un syndrome tumoral
  • tuméfaction des organes hématopoïétiques : adénopathies superficielles, hépato-splénomégalie ;
  • tumeur médiastinale (LAL-T) parfois associée à un épanchement pleural (Figure 3).
  • douleur osseuse, augmentée lors de la pression osseuse ;
  • localisation neuro-méningée : à rechercher et à prévenir de façon systématique par des PL. On note des signes d’hypertension crânienne (céphalée, vomissement), une atteinte des nerfs crâniens...Elles sont plus fréquentes lors des rechutes.
  • atteinte des gonades (testicules, ovaires) : surtout lors des rechutes (atteinte testiculaire initiale rare : 1-2% des garçons).
  • une atteinte cutanée, de la muqueuse gingivale ou ophtalmologique est plus rare.

IV Diagnostic positif

  A Hémogramme
Il est toujours anormal.

• a Existence d’une blastémie L’hémogramme permet très souvent d’évoquer d’emblée le diagnostic de leucémie aiguë myéloïde devant l’existence de blastes non granuleux (lymphoblastes) sur la formule leucocytaire. La leucocytose est fonction de la blastémie. Il existe des formes pancytopéniques ou hyperleucocytaires.
  L’absence de blastose circulante n’élimine pas le diagnostic de LAL.
  

  Lymphoblastes sanguins dans une LAL de la lignée B

  
  Certains blastes leucémiques peuvent échapper aux compteurs automatiques. C’est la raison pour laquelle la présence d’une cytopénie doit toujours entraîner une lecture cytologique (à l’œil) de la formule leucocytaire.
  

  Lymphoblastes sanguins dans une LAL de la lignée T

• b Existence de signes d’insuffisance médullaire L’hémogramme montre des signes d’insuffisance médullaire : anémie normochrome arégénérative dans 89-90% des cas ; thrombopénie ; neutropénie très fréquente voire agranulocytose.

  B Myélogramme
Il est l’examen-clé du diagnostic.
Il est réalisé le plus souvent au niveau d’une épine iliaque postéro-supérieure, le plus souvent sous anesthésie générale chez l’enfant. Chez l’enfant comme l’adulte, il est associée à la réalisation de prélèvements médullaires multiples permettant la réalisation d’une étude cytologique, immunophénotypique, cytogénétique et de biologie moléculaire.
Il confirme le diagnostic montrant une infiltration médullaire par des lymphoblastes (> 30% par définition, mais souvent massive > 80%). L’activité myéloperoxydasique doit être recherchée et est négative (< 5% des blastes).
Une coloration est réalisée au May-Grünwald-Giemsa. Les cellules blastiques sont non granuleuses, présentant une petite taille et un rapport nucléo-cytoplasmique élevé (type L1) ou les lymphoblastes ont un aspect plus hétérogène avec présence de blastes de grande taille et nucléolés. Les lignées normales sont hypoplasiques ou absentes. La leucémie aiguë lymphoblastique de type Burkitt (LAL3) est constituée de grands blastes à cytoplasme basophile vacuolaire.
En cas de myélofibrose intense, le myélogramme peut ne pas être contributif et le diagnostic est fait sur une BOM et/ou un frottis de BOM.
Une analyse immunophénotypique, cytogénétique et moléculaire des lymphoblastes est sytématiquement réalisée afin de déterminer une véritable ‘carte d’identité’ de la LAL.

Cytologie des LAL : Classification FAB

Leucémie aiguë lymphoblastique

Aspect hétérogène avec présence de blastes de grande taille dont certains sont nucléolés

Leucémie aiguë lymphoblastique L3 de type Burkitt

Présence d’un envahissement médullaire par de grandes cellules blastiques à cytoplasme hyperbasophile vacuolaire

  C L’immunophénotype des cellules leucémiques (1)
Il permet déterminer, à l’aide d’anticorps monoclonaux utilisés en cytométrie de flux, le diagnostic d’appartenance de lignée : lignée B ou lignée T, ainsi que le stade de maturation. Cette analyse a une valeur diagnostique et pronostique. L’antigène CD 10 ou CALLA (« Commun Acute Lymphoblastic Leukemia ») est présent dans la plupart des LAL de l’enfant et corrélé à un bon pronostic.

Immunophénotype des LAL et stade de maturation

(1) Classification immunophénotypique EGIL-GEIL des leucémies aiguës

Stratégie d’immunophénotypage
La stratégie d’immunophénotypage impose :

• 1- d’identifier la lignée en cause
  Les marqueurs les plus spécifiques sont l’expression intracytoplasmique de CD79a pour la lignée B, CD3 pour la lignée T, myéloperoxydase pour la lignée myéloïde (mais certaines LAM sont MPO négatives [LAM0]).Il faut au moins un score de deux points dans une lignée pour affirmer l’appartenance des blastes à cette lignée (les scores doivent être inférieurs à < 2 dans les autres lignées sinon il s’agit d’un biphénotypisme cellulaire)

  	Lignée B	Lignée T	Lignée myéloïde
  2 points	CD79, cµ, cCD22	CD3, TCR	MPO, lyzozyme
  1 point	CD19, CD10, CD20	CD2, CD5, CD8, CD10	CD13, CD33, CD65, CD117
  0.5 point	TdT, CD24	TdT, CD7, CD1a	CD14, CD15, CD64

• 2- d’identifier le stade de maturation
  Les marqueurs les plus importants à rechercher sont ceux qui doivent être négatifs. Si leur négativité n’est pas démontrée, la leucémie est inclassable.
• 3- d’identifier une leucémie aiguë biphénotypique
  Existence d’une infidélité de lignée : le score doit être supérieur > 2 pour 2 lignées.

• LAL de la lignée lymphoïde B
  Leucémie CD19 et/ou CD20 et/ou CD79a et/ou CD22 (au moins 2 des 3 marqueurs).
  Le plus souvent TdT positive et HLA-DR positive (sauf B-I)
  LAL pro-B ou LAL B-I :n’exprime aucun autre marqueur
  LAL B-II ou LAL commune : exprime CD10
  LAL B-III ou pré-B : exprime une IgM intracytoplasmique
  LAL-IV ou LAL-B mature : exprime une chaîne légère κ ou λ de surface.

  	cCD79a/CD19/CD22 (s ou c)*	CD10	c-µ	Sig$
  B-I	+	-	-	-
  B-II	+	+	-	-
  B-III	+	±	+	-
  B-IV	+	±	±	+

  •*c : expression cytoplasmique du marqueur
  •*s : expression membranaire (surface) du marqueur
  •$ SIg : expression d’une immunoglobuline de surface

• LAL de la lignée lymphoïde T
  Leucémie exprimant du CD3 intracytoplasmique ou membranaire.
  Le plus souvent TdT positive, HLA-DR et CD34 négatives.
  LAL T-I ou LAL pro-T : exprime CD7
  LALT-II ou LAL pré-T : exprime CD2 et/ou CD5 et/ou CD8
  LAL T-III ou LAL-T corticale : exprime CD1a
  LAL T-IV ou LAL T mature : exprime un CD3 membranaire, CD1a négative
  Groupe a : TCR αβ positive
  Groupe b : TCR γδ positive

  	cCD3	CD7	CD2/CD5/CD8	CD1a+	sCD3+/CD1a-
  T-I	+	+	-	-	-
  T-II	+	+	+	-	-
  T-III	+	+	+	+	-
  T-IV	+	+	+	-	+

• Les LAL dites communes
  Elles sont définies par la présence de l’antigène CD10 et HLA DR et ne possèdent pas de marqueurs T ni d’immunoglobuline de surface ou intracytoplasmique. Elles repréentent 55-65% des LAL de l’enfant et 50% des LAL de l’adulte. Elles sont de pronostic favorables chez l’enfant .

• Les LAL pré-B
  A l’immunophénotype, on retrouve une chaîne lourde d’immunoglobuline intracytoplasmique. Elles représentent 15-20% des LAL de l’enfant et 20% des LAL de l’adulte. Les lymphoblastes sont CD10+. Trente pour cent d’entre elles s’accompagnent d’une translocation t(1 ;19).

• La LAL B mature ou LAL3 Burkitt
  Elle est définie par la présence d’une immunoglobuline de surface et d’une cytologie particulière. On retrouve, comme dans les lymphomes de Burkitt, la translocation t(8 ;14) , t(8 ;22) ou t(2 ;8). Ces leucémies de type Burkitt ont un temps de doublement rapide avec une hyperleucocytose parfois importante. Le risque majeur est un syndrome de lyse aiguë spontané ou en début du traitement d’induction ou même dès le début de la corticothérapie. Des chimiothérapies intensives tenant en compte le risque méningé apportent des résultats encourageants.

• LAL T
  Elles représentent 20% des LAL de l’enfant et sont plus fréquetes chez les garçons. Elles représentent 25% des LAL de l’adulte. IL existe fréquemment une volumineuse atteinte médiastinale associée (atteinte thymique), une hyperleucocytose et une prophylaxie des rechutes méningées est impérative.

• Les LAL biphénotypiques
  Le caractère biphénotypique fait référence à une infidélité de lignée parfois observée dans les leucémies aiguës. Le biphénotypisme accompagne souvent les LAL associées à une translocation t(4 ;11). Le tableau clinique est celui d’une LAL hyperleucocytaire et splénomégalique. Les cellules ont à la fois un phénotype pré B (CD19+, CD10-, cIg+) et un phénotype myélomonocytaire (CD23, CD14, CD33, CD4). Le pronostic est grave. Un marquage myéloïde (≥ 2) peut être observé dans les LAL-T.

  D Le caryotype médullaire
Il apporte une aide :

• diagnostique : anomalies typiques de certaines formes de LAL ;
• pronostique primordiale pour les décisions thérapeutiques surtout de l’enfant (ex : chromosome Philadelphie dans les LAL : de très mauvais pronostic, nécessitant un recours à une allogreffe médullaire).

L’étude cytogénétique est primordiale dans le prise en charge des LAL de l’enfant.

Si le caryotype est normal, on peut rechercher des anomalies caractéristiques à forte valeur pronostic par d’autres techniques : FISH, biologie moléculaire...
Il peut être effectué sur des cellules médullaires ou parfois sanguines si la blastémie est significative. Il doit être prélevé avant la mise en route de toute chimiothérapie ou corticothérapie. Il est anormal dans plus de 50% des cas.

Son résultat est essentiel pour la conduite thérapeutique.

Certaines anomalies récurrentes dans les LAL, sont associées à un mécanisme moléculaire déterminé et de pronostic grave.
Il s’agit :

• de la translocation t (9 ;22) : elle donne un produit chimérique détectable en biologie moléculaire de 190 kDa dans les LAL « de novo ». Le chromosome philadelphie est présent dans 5% des LAL de l’enfant, 20% des LAL de l’adulte et sa fréquence augmente avec l’âge.
• Les LAL3 sont associées aux translocations t(8 ;14), t(8 ;2) et t(8 ;22). Elles juxtaposent l’oncogène c-myc à une chaîne lourde ou légère (kappa ou lambda) d’immunoglobuline.
• La t(4 ;11) (q21 ;q23) est associée aux LAL biphénotypiques et juxtapose l’oncogène MLL du chromosome 11q23 au gène HRX.
• La t(1 ;19) (q21 ;q13) induit une fusion entre le gène BCF (E2A) sur le chromosome 19 et PBX sur le chromosome 1.
• La t(11 ;14) est présente dans 25% des LAL-T. La région 14q11 correspond à la localisation du gène alpha et delta du TCR.

L’hyperdiploïdie > 50 chromosomes s’observe surtout chez l’enfant est constitue une anomalie de bon pronostic quand elle est isolée.

  E La biologie moléculaire
Elle permet de :

• mettre en évidence des anomalies (translocations ou mutations) lorsque le caryotype est normal ou un échec.
• rechercher des facteurs pronostiques encore inconnus dans le cadre de protocoles de recherche clinique.
• mais surtout de trouver un marqueur de maladie résiduelle (fusion bcr-abl, réarrangement des immunoglobulines ou du TCR (T Cell Receptor) spécifique de chaque leucémie pour évaluer par des méthodes quantitatives le nombre de cellules leucémiques persistantes après chaque phase de traitement.

Classification des LAL

V Diagnostic de gravité

Au diagnostic de toute LAL, il faut :

• rechercher les signes de gravité immédiate de la LAL ;
• analyser les facteur de pronostic à long-terme de la leucémie aiguë.

  A Signes de gravité immédiate
Au diagnostic de toute LAL, il faut systématiquement rechercher l’existence :

• 1- d’un tableau infectieux sévère ;
• 2- de troubles métaboliques liés à un syndrome de lyse tumorale ;
• 3- d’un syndrome hémorragique d’origine plasmatique (troubles de la coagulation plasmatique liés à une coagulopathie de consommation).

La recherche et le traitement des signes de gravité immédiate est strictement similaire par rapport à celle décrite pour les LAM. 

  B Analyse des facteurs pronostiques à long-terme
Les facteurs de mauvais pronostic des LAL sont :

• a Age
  • < 12 mois et surtout 6 mois ;
  • > 10 ans et surtout 15 ans.
    Le pronostic est particulièrement sombre après 60 ans essentiellement en raison de la fréquence du chromosome Ph1 dans cette catégorie d’âge.

• b Les formes hyperleucocytaires
  > 50 Giga/l.

• c le syndrome tumoral et élargissement médiastinal.

• d l’atteinte neurologique d’emblée : l’atteinte du SNC au diagnostic est rare (1.5%) et constitue un facteur de mauvais pronostic.

• e les critères immunologiques
  • CD 10 ou CALLA négatif
  • LA biphénotypique (marqueurs myéloïdesetlymphoïdes)
  • LesLAL-Tconsidérées historiquement plus défavorables, ont vu leur pronostic s’améliorer avec 80% de réponses et 46% de survie sans maladie.

• f les critères cytogénétiques
  • Hypoploïdie ;
  • t(9 ;22) ou chromosome Philadelphie ;
  • t(4 ;11) ;
  • t(1 ;19) chez l’adulte.

• g les critères de réponse à la thérapeutique
  • corticorésistance et chimiorésistance initiales ;
  • maladie résiduelle importante à l’issue de l’induction.

CHEZ L’ENFANT, les 3 critères majeurs du pronostic dans les LAL de la lignée B (critères du « National Cancer Institute » NCI) sont :

• l’âge : < 1 an > 10 ans ;
• le leucocytose au diagnostic : < ou > 50 Giga/l ;
• la cytogénétique.

CHEZ L’ADULTE, la présence d’un chromosome philadelphie et/ou l’expression d’un transcrit bcr-abl constituent des facteurs de gravité des LAL de l’adulte.

VI Traitement

  A Le bilan préthérapeutique doit comporter les mêmes paramètres que décrits dans les LAM.

  B Il faut savoir dépister une urgence thérapeutique
Les leucémies aiguës sont des urgences. Toutes les leucémies aiguës lymphoïdes mais surtout les LAL hyperleucocytaires (taux de globules blancs > 50 Giga/l) et les LAL3 constituent de grandes urgences thérapeutiques, d’autant plus que le mode de révélation de la maladie peut être une complication d’emblée. Devant une LAL, il faut toujours savoir rechercher ces complications qui constituent des signes de gravité immédiate d’une leucémie aiguë lymphoïde.
Le traitement et la prévention des complications est identique à celle décrite dans les LAM. Le syndrome de lyse tumorale est aggravée par la lyse cellulaire lors de la chimiothérapie d’induction. Il est particulièrement grave dans les LAL de type Burkitt (parfois déclenché par une faible dose de corticoïde) ou dans les LAL hyperleucocytaires et sutout les LAL-T (également parfois déclenché par une faible dose de corticoïde). Il faut donc prévenir et traiter systématiquement avant de débuter la chimiothérapie d’induction et assurer une lyse tumorale progressive et lente au début de la thérapeutique.

  C Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique

• a Les objectifs du traitement
  • 1- Obtenir une rémission complète
    • Disparition du syndrome tumoral (examen clinique normal) ;
    • Hémogramme normal ;
    • Moins de 5% de blastes médullaires.

• 2- Obtenir une guérison.
  Survie à 5 ans des LAL
  • Près de 80% dans les LAL de l’enfant.
  • 25-35% pour les LAL de l’adulte.

• b Le choix du traitement dépend :
  • de l’âge du patient : on sépare les LAL du sujet de moins de 20 ans, les LAL de l’adulte de 20 à 60-65 ans et les LAL du sujet âgé >60-65 ans.
  • Le type cytologique OMS : en fait il faut séparer nettement les LAL3 qui recrutent d’un traitement spécifique ;
  • Le bilan préthérapeutique : étude de la fonction cardiaque, rénale, hépatique.
  • Pour les sujets < 60 ans, le groupage HLA-familial est nécessaire.

Tous les services d’Hématologie se doivent d’inclure les patients dans les protocoles de recherche clinique afin d’assurer un progrès thérapeutique. La stratégie thérapeutique est parfaitement établi dans le cadre du protocole de recherche clinique. Il est par ailleurs nécessaire d’établir des protocoles écrits pour la thérapeutique anti-infectieuse, les mesures d’asepsie, les traitements hémostatiques, le support transfusionnel et le traitement des troubles métaboliques.

• c Le schéma général utilisé pour le traitement des LAL est :
  • un traitement d’induction qui a pour but de réduire la masse tumorale à un niveau de maladie résiduelle imperceptible et restaurer une hématopoïèse normale ;
  • un traitement de consolidation qui a pour but de réduire la maladie résiduelle ;
  • et la mise en place en fonction de l’âge et de l’existence ou non d’un donneur HLA-identique familial soit d’un traitement intensif avec greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques, soit un 2eme traitement de consolidation soit un traitement d’entretien chez le sujet plus âgé.

Le traitement d’induction doit être réalisé en milieu spécialisé avec une protection de l’environnement (chambre stérile). Le traitement de support (transfusion, anti-infectieux...) y est particulièrement important.
A l’induction, il existe un risque d’aspergillose et de pneumocystose liées à la corticothérapie (préventions systématiques à réaliser). La phase d’aplasie se déroule en secteur de soins intensifs d’Hématologie, en air filtré. La prévention de l’infection nosocomiale par le lavage des mains est draconienne. Il est souhaitable de corriger les troubles métaboliques, infectieux et de l’hémostase avant de débuter le traitement d’induction.
Un cathéter central sera systématiquement posé, souvent tunnellisé. Sa pose sera retardée en cas de LAL hyperleucocytaire > 100 Giga/l, on pourra utiliser un cathéter central posé par voie branchiale si le réseau veineux l’y autorise (cathéter de type « Drump »).
Dans tous les cas une hyperhydratation alcaline est nécessaire. L’apport de magnésium est nécessaire en raison de la perte par la diurèse et parfois la diarrhée.
La surveillance du malade est intensive et clinique (examen bijournalier) et biologique (numération, ionogramme sanguin, hémostase, bilan hépatique, CRP), afin de dépister de façon précoce les complications métaboliques, infectieuses, hémorragiques et toxiques).
Le traitement d’induction a pour but de faire passer la masse de cellules leucémiques de l’organisme de 1012 à 108-109 cellules.

Les médicaments utilisés sont :

• la chimiothérapie

  LAL	Principaux effets indésirables à surveiller
  Corticoïde	Immunosuppression
  Vincristine	Neurotoxicité, alopécie, mucite
  Anthracycline	Cardiotoxicité, alopécie, mucite, nausée
  Asparaginase	Thrombose, diabète, pancréatite

• les autres modalités de traitement sont en évaluation :
  • les anticorps monoclonaux : Ac anti CD 20 , CD 22...
  • le STI-571 (Glivec) dans les LAL à chromosome Philadelphie.

LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE DE L’ENFANT
L’obtention d’une rémission complète est le préalable à l’obtention d’une survie de longue durée.
L’induction de cette rémission se fait par une association de corticoïde, de vincritine et d’asparaginase et d’une anthracycline. La corticosensibilité à J8 d’une phase de traitement ne comprenant qu’un corticoïde est un facteur important du pronostic (il existe une corticosensibilité si le nombre de blastes à J8 est réduit < 1 Giga/l), ainsi que la chimiosensibilité à J21 (il existe une chimiosensibilité à J21 si le nombre de blastes médullaires est < 5%). La rémission complète est obtenue dans 90% des cas.
Le traitement de consolidation fait appel à des doses variables de méthotrexate, de mercaptopurine, d’étoposide et d’anthracycline. Une intensification tardive à 12-24 semaines de rémission complète a été démontrée comme bénéfique dans tous les groupes à risque. L’adjonction de cyclophosphamide et de cytarabine au méthotrexate à forte dose accroît le taux de réponse des LAL-T.
Le traitement de maintenance repose chez l’enfant sur l’association de mercaptopurine quotidien (en prise vespérale) et de méthotrexate hebdomadaire. La durée du traitement d’entretien est de 2 ans. La 6-marcaptopurine possède un métabolisme variable : de fait, on sed base sur le taux de globules blancs pour évaluer son absorption digestive et son efficacité. Le maintien d’un taux de globules blancs < 3,5 Giga/l ou de PNN < 1,5 Giga/l lors du traitement d’entretien est associé à un plus faible risque de rechute.
La prophylaxie méningée est toujours indispensable. Elle repose actuellement sur des injections intrathécales de dépomédrol, méthothrexate et cytarabine. Le recours à des fortes doses de méthotexate permet de compléter l’effet de la chimiothérapie intrathécale. L’iiradiation encéphalique à 18 gy n’est plus utilisée que dans les formes à haut risque de localisation méningée ou à 24 Gy dans le traitement curatif d’atteintes méningées.
La place de l’allogreffe géno-identique est réduite dans le traitement des LAL de l’enfant. Elle est représentée par les LAL du nourrisson, les formes à très haut risque en première rémission complète et les rechutes sous traitement ou < 6 mois après son arrêt.
Les LAL3 bénéficient d’un traitement intensif court utilisant du cyclophosphamide alternat avec du méthotrexate à forte dose et de la cytosine-arabinoside.

LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE DE L’ADULTE
Chez l’adulte, les LAL ont un caractère plus résistant.
L’induction comporte une association de corticoïde, de vincritine, d’asparaginase et d’anthracyclines. Le taux de rémission complète est de 80%. La place de la cytarabine et du méthotrexate à fortes doses reste à démontrer dans le traitement de consolidation des LAL de la lignée B mais sont nécessaires dans le traitement de consolidation des LAL-T. La prophylaxie méningée repose sur les infections intrathécales et l’irradiation encéphalique. La placed de l’allogreffe géno-identique est bien démontrée dans toutes les LAL de l’adulte > 30 ans.

PROPHYLAXIE NEURO-MÉNINGÉE
Le SNC constitue un sanctuaire pour les cellules leucémiques car peu de médicaments y atteignent des concentrations cytotoxiques en dehors du méthrotexate à forte dose. Une étude cytologique et biochimique du LCR est nécessaire pour rechercher une localisation neuro-méningée dans toutes les LAL. La PL sera décalée dans les formes hyperleucocytaires jusqu’à normalisation de la leucocytose.
Elle consiste en :

• des injections intrathécales triples de chimiothérapie : dépomédrol, méthotrexate, aracytine.
• une irradiation encéphalique jusqu’à C2 à 18 Gy seulement dans les formes à très haut risque de l’enfant > 4 ans et chez l’adulte.

  D Surveillance post-thérapeutique des patients traités pour LAL
Elle dépend de la thérapeutique proposée, stratégie allogénique ou non. Elle est similaire à celle décrite pour la surveillance des LAM.
Les séquelles thérapeutiques chez l’enfant doivent être à tout prix évitées et prévenues. Les séquelles princcipales sont les retards de croissance et les cataractes si une irradiation du SNC est réalisée. La stérilité n’existe que si une irradiation corporelle totale ou une irradiation testiculaire a due être réalisée. Il existait fréquemment des séquelles neuro-psychiques de l’irradiation prophylactique du SNC. L’insuffisance cardiaque secondaire est liée à l’utilisation des anthracyclines et se démasque parfois très tardivement (10-20 ans après). Il peut exister des ostéonécroses post-corticothérapie.
L’incidence des tumeurs secondaires (cérébrales et thyroïdiennes) est de 10% à 20 ans.

Les LAL de l’enfant constituent des maladies curables. Avec les traitements actuels, la majorité des enfants traités pour LAL guérissent sans séquelles.