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Définition

Il s’agit d’un lymphome caractérisé par une infiltration ganglionnaire de grandes cellules appelées cellules de Reed-Sternberg présentes au sein d’un tissu réactionnel d’architecture caractéristique. La maladie de Hodgkin associe une disparition de l’architecture ganglionnaire normale du ganglion lymphatique et la présence de cellules malignes de Reed-Sternberg peu nombreuses au milieu de cellules inflammatoires.
Ces cellules caractéristiques de la maladie ont été décrites par Carl Sternberg en 1898 et Dorothy Reed en 1902, d’où leur nom de cellules de Sternberg ou de Reed-Sternberg. Thomas Hodgkin avait initié en 1832 la première description macroscopique de la maladie qui porte désormais son nom (augmentation de volume indolore des ganglions et de la rate).

*A condition d’un classement initial adéquat et d’une stratégie thérapeutique adaptée, la maladie de Hodgkin peut guérir dans la majorité des cas.

Physiopathologie

L’incidence de la maladie varie suivant les pays : elle est faible en Asie, élevée en Italie et aux Etats-Unis. Le taux d’incidence est de 15-30 nouveaux cas/an/1x106 habitants (en France, 0,5% de l’ensemble des cancers soit environ 1100 cas en 1995). Le sex ratio H :F est de 1,3 en Europe. La maladie de Hodgkin (MDH) s’observe à tout âge après 2 ans mais touche surtout les adultes. Il existe en Europe deux pics de fréquence : il existe un pic d’incidence dans la 3eme décennie, le second après 50 ans. L’incidence de la maladie de Hodgkin chez les enfants est faible dans les pays développés, elle est plus importante dans les pays en voie de développement et comportant dès lors une large prédominance masculine (4 :1). Ainsi, le pic de fréquence est de 15-30 ans dans les pays développés et de 5-15 ans dans les pays en voie de développement et il existe un pic tardif vers 50-60 ans. L’incidence de la maladie de Hodgkin est stable dans le temps, information qui est en opposition avec la fréquence croissante de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens. L’amélioration du niveau de vie dans les pays peu industrialisés s’est accompagnée de la diminution de proportion des enfants atteints et l’observation d’une plus grande fréquence chez des jeunes adultes. Ceci suggère une association entre la maladie de Hodgkin et une exposition à un agent ubiquitaire devenu moins fréquent avec le développement de l’hygiène (virus EBV).

La cause de la maladie de Hodgkin reste inconnue. Il existe quelques cas familiaux évoquant l’existence d’un facteur génétique favorisant la maladie de Hodgkin. Il existerait une liaison à certains groupes HLA. L’infection par le virus EBV pourrait constituer une étape de la transformation maligne : dans 20 à 50% des cas, on retrouve l’intégration du génome de l’EBV dans la cellule de Reed-Sternberg. Ce phénomène d’intégration du génome viral est un événement précoce de l’oncogénèse. Récemment, il a été montré que la transfection d’une lignée lymphoblastoïde par la protéine latente de membrane de l’EBV, la protéine LMP-1, induit les caractéristiques phénotypiques de la cellule de Sternberg.

La cellule de Reed-Sternberg est une cellule maligne spécifique de la maladie de Hodgkin et son origine est lymphoïde. On ne décèle habituellement pas de réarrangement des gènes des immunoglobulines ni du récepteur du lymphocyte T. Elle se développerait aux dépens d’une cellule lymphoïde de la lignée B. Une production locale de cytokines par le cellule de Sternberg est mise en relation avec l’infiltrat inflammatoire qui entoure les cellules malignes (IL-8 et PNN ; MCP-1 et monocytes ; éotaxine et PNE et ltmphocytes T CD4+ Th2).

L’extension anatomo-clinique de la maladie de Hodgkin est avant tout :

• par contiguïté lymphatique. Initialement localisée, la maladie s’étend de proche en proche par voie lymphatique selon le sens physiologique d’un ganglion à l’autre, puis d’une aire ganglionnaire à une autre. A partir d’un point de départ cervical, axillaire ou médiastinal, l’extension se fait vers le creux sus-claviculaire puis les autres aires ganglionnaires. A partir d’un point de départ rétropéritonéal, l’extension se fait via le canal thoracique vers le creux sus-claviculaire gauche. La mise en évidence d’une adénopathie sus-claviculaire gauche est donc fréquente au diagnostic d’une maladie de Hodgkin. L’atteinte viscérale s’exerce essentiellement par contiguïté ganglionnaire ou par voie hématogène. La maladie naît au niveau du médiastin dans 65% des cas, alors que dans 25% des cas, le point de départ est cervical haut. Les débuts inguinal, pelvien ou axillaire sont plus rares (5%).
• l’extension est parfois hématogène et explique les atteintes médullaires et spléniques (la rate n’a pas d’afférence lymphatique). L’atteinte splénique génère une atteinte hépatique. L’atteinte splénique histologique est retrouvée dans 15 à 30% des cas au diagnostic sans atteinte des territoires intermédiaires. Les localisations spléniques déterminent à leur tour le point de départ d’une extension ganglionnaire lombo-aortique.

Les symptômes généraux
(fièvre, sueurs, amaigrissement) sont liés à la production systémique anormale de diverses cytokines telles d’IL-6, et possiblement l’interféron-gamma, l’IL-1 et le facteur nécrosant des tumeurs (TNF-a). Les symptômes hématologiques éosinophilie et thrombocytose sanguine apparaissent liées à d’autres cytokines (IL-3, IL-5, IL-6 et IL-11). Il existe une dépression de l’immunité cellulaire T liée à l’expression de cytokines inhibitrices telle l’IL-10.

Circonstances de découverte

Le début est insidieux. Il s’agit souvent d’un adulte jeune. Il peut s’agir :
  A- soit d’un tableau ganglionnaire :

• par la découverte d’une adénopathie superficielle remarquée par le patient ou l’entourage, mode de révélation le plus fréquent (80% des cas). L’adénopathie est cervicale (60-70% des cas) et axillaire (5%). L’adénopathie cervicale est mobile, ferme et non inflammatoire et indolore. Elle est parfois douloureuse à l’ingestion d’alcool, surtout dans les formes cervicales. Elle présente parfois au début de la maladie des épisodes de régression spontanée mais incomplète. Une localisation sus-claviculaire est associée dans 90% des cas à une atteinte profonde médiastinale sous forme d’un complexe cervico-médiastinal. Chez l’enfant, il peut s’agir d’une atteinte cervicale haute. L’atteinte inguinale est observée dans moins de 10% des cas chez l’adulte de plus de 40 ans. Il peut exister une polyadénopathie fébrile.
• Dans environ 10% des cas, la maladie est découverte sur une radiographie pulmonaire réalisée de façon systématique en médecine du travail , du sport ou médecine scolaire, mettant en évidence des adénopathies médiastinales , para-trachéales responsables d’un élargissement du médiastin « en cheminée » ou de l’existence d’une opacité polycyclique asymétrique du médiastin antéro-supérieur ou plus rarement les adénopathies sont hilaires. Les adénopathies médiastinales peuvent entraîner des troubles compressifs à minima, des signes thoraciques et trachéo-bronchiques en apparence banaux (toux, dyspnée), des douleurs thoraciques voire un syndrome cave supérieur rare dans la maladie de Hodgkin.
• Les adénopathies sous-diaphragmatiques peuvent être révélées par des douleurs abdominales ou des douleurs lombaires persistantes sans pathologie rachidienne (une atteinte vertébrale est possible par vertèbre ivoire et une compression médullaire révélatrice est exceptionnelle). Les adénopathies rétropéritonéales sont confirmées par l’imagerie médicale.

  B- soit d’un tableau extra-ganglionnaire sous forme de signes généraux (symptômes B) : fièvre non infectieuse prolongée, parfois irrégulière, souvent ondulante, parfois pseudo-palustre ; des sueurs nocturnes, un amaigrissement, une altération de EG avec asthénie et anorexie. Une fièvre prolongée est souvent le signe d’une atteinte médullaire.

*Il faut savoir penser à la maladie de Hodgkin devant l’existence d’un prurit généralisé, persistant et tenace sine materia et/ou des sueurs abondantes, mouillant le linge et obligeant à des changements de literie nocturne+++.

Femme de 22 ans présentant depuis 3 mois une toux sèche de décubitus.
La radiographie pulmonaire (A) montre une tumeur médiastinale étendue associée à une réaction pleurale gauche.

A

L’examen tomodensitométrique thoracique (B) montre un volumineux processus tissulaire aux contours bien limités intramédiastinal atteignant les régions antérieure, moyenne et postérieure. La lésion tissulaire réduit le champ pulmonaire gauche et est associé un épanchement pleural gauche. Les structures vasculaires intra médiastinales ne sont pas laminées par le processus tissulaire.

B

Maladie de Hodgkin classique sléronodulaire sous-type 3 à celluliarité

Le diagnostic positif

Il repose sur :
  1- la ponction ganglionnaire montre la présence de cellules de Reed-Sternberg, grandes cellules de 50µ de diamètre à noyau bilobé avec une chromatine finement réticulée et des nucléoles volumineux et basophiles donnant un aspect en « masque de carnaval » ou « œil de hibou ». Il peut s’agir de cellules de Hodgkin qui sont les précurseurs de la cellule de Reed-Sterberg et ressemblent à de grands immunoblastes au noyau monolobé avec un volumineux nucléole. Il existe de plus un environnement cellulaire évocateur sous forme d’un granulome hodgkinien comportant des PNE, des plasmocytes et histiocytes. Elle oriente rapidement le diagnostic, parfois au décours d’une consultation externe et renseigne sur le ganglion à prélever.

Maladie de Hodgkin. L’identification de la maladie repose sur l’association des cellules tumorales, cellule de Sternberg et cellules de Hodgkin et d’un environnement particulier témoignant de la réactivité induite par la population tumorale et associant à des degrés variables des lymphocytes T, une éosinophilie, des plasmocytes et des histiocytes en particulier des cellules épithélioïdes et une fibrose fréquente.
Les cellules de Sternberg sont de très grande taille cractérisées par un noyau volumineux, irrégulier souvent bi-ou polylobé, une chromatine fine irrégulière dispersée avec des plages claires et la présence d’un nucléole souvent unique mais volumineux, d’une basophilie soutenue. Le cytoplasme est assez étendu, d’une basophilie variable.
Les cellules de Hodgkin sont de grandes cellules à noyau unique non segmenté.

  2- la biopsie ganglionnaire est impérative. Elle doit être faite sur une adénopathie aussi typique que possible et que la ponction ganglionnaire a démontré son caractère malin. Il s’agit du prélèvement d’une adénopathie superficielle, d’une adénopathie médiastinale prélevée par médiastinoscopie ou thoracotomie ou d’une adénopathie rétropéritonéale prélevée par ponction trans-pariétale, coelioscopie ou laparotomie. Les curages larges sont inutiles et à proscrire, à l’origine de séquelles mécaniques (grosse jambe des curages inguinaux/rétrocruraux).

L’examen anatomo-pathologique permet d’affirmer le diagnostic. Il existe :

• une destruction de l’architecture ganglionnaire ;
• la présence de 1 à 3% de cellules de Reed-Sternberg,
• au sein d’un granulome inflammatoire plus ou moins important.

Il permet d‘en préciser le type histologique. Le classement histologique de la maladie de Hodgkin a été établi par Rye en 1965.
Il est fondé sur :

• la présence ou non d’une sclérose annulaire identifiant des nodules ;
• ainsi que sur la richesse ou la pauvreté en lymphocytes.

La maladie de Hodgkin classique comprend :

• 1. le type 1 riche en lymphocytes ou à prédominance lymphocytaire (PL) ;
• 2. le type 2 scléro-nodulaire (SN) associé à la présence de sclérose ;
• 3. le type 3 à cellularité mixte (CM) ;
• 4. un type 4 à déplétion lymphocytaire (DL).

Ces différents types histologiques sont statistiquement associés à des formes différentes de début de la maladie.

Maladie de Hodgkin : types histologiques et présentation initiale

Type histologique	%	Présentation clinique les plus fréquentes
1. prédominance lymphocytaire	10%	Enfant, adolescent, début cervical haut
2. sclérose nodulaire	65%	Adolescent, adulte jeune, atteinte médiastinale
3. cellularité mixte	20%	Adulte, début cervical, axillaire ou inguinal
4. déplétion lymphocytaire	5%	Adulte, début inguinal

Des colorations immunohistochimiques sont nécessaires au diagnostic positif et différentiel. Les cellules de Reed-Sternberg expriment les antigènes CD15 et CD30 (récepteur d’activation de la famille des récepteurs du TNF). L’identification des marqueurs CD15, un antigène myélomonocytaire, et CD30 permettent de reconnaître les cellules de Reed-Sternberg avec certitude. Ces cellules n’expriment pas l’antigène de surface épithélial EMA (les lymphomes anaplasiques à grandes cellules sont CD30+ mais aussi EMA+) [1]. L’infection des cellules tumorales par le virus EBV est mise en évidence en immunohistochimie par l’expression de la protéine de latence LMP1. La cellule de Reed-Sternberg n’est habituellement pas reconnue par les anticorps pan-B ou pan-T.

La forme anatomo-pathologique classique de la maladie de Hodgkin est la forme sclérosante nodulaire (MHSN) [2] (80% des cas), forme du sujet jeune de localisation sus-diaphragmatique. Il existe une forme diffuse de MDH (MHD) (20% des cas) du sujet plus âgé.

Le paragranulome nodulaire de Poppema et Lennert, d’abord classé en sous-type 1 à prédominance lympho-histiocytaire de la classification de Lukes-Rye, serait en fait un lymphome B d’origine folliculaire et à potentiel malin est très limité [3]. Il est actuellement considéré comme un lymphome de bas grade non évolutif, mais une tranformation en lymphome B agressif a été observée.

Diagnostic de gravité

Il repose sur le bilan d’extension de la maladie. Celui-ci doit être mené avec rigueur car il est d’importance capitale pour le traitement. Il vise à explorer l’ensemble des aires ganglionnaires et extra-ganglionnaires susceptibles d’être touchées par la maladie. Il en découlera une stratification rigoureuse. Les différents éléments nécessaires pour évaluer l’extension de la maladie ont fait l’objet des recommandations de la conférence d’Ann Arbor en 1971 et ont été mises à jour lors de la conférence de Costwolds en 1989.

Le bilan d’extension comporte :
  1.un interrogatoire qui recherche des signes cliniques d’évolutivité ou sypmtômes généraux suivants (symptômes B) (B si existe ≥ 1 signe clinique) : sueurs nocturnes abondantes mouillant le linge et sueurs parfois diurnes, amaigrissement ≥ 10% du poids du corps en moins de 6 mois (en dehors d’une cure d’amaigrissement ou avant toute hospitalisation ou opération), fièvre sans foyer infectieux ≥ 38°C pendant plus de 7 jours dans le mois précédent (sans relation avec une cause infectieuse détectable) (le prurit n’est pas un signe clinique d’évolutivité). Il faudra rechercher un retentissement de la maladie sur l’état général du malade par la quantification des indices d’activité de l’OMS (0 à 4) ou de Karnowski (de 100% à 0%).

  2. l’exploration clinique des aires ganglionnaires superficielles, de la rate et du foie et des aires lymphoïdes ORL de l’anneau de Waldeyer (amaygdales et cavum) a fortiori s’il existe une atteinte ganglionnaire cervicale haute. Le siège et la date d’apparition de la première adénopathie sont à relever. Le siège précis des adénopathies cervicales conditionne les caractéristiques des champs d’irradiation. Les adénopathies cervicales basses sont sous, rétro et sus-claviculaires et ne dépassent pas un plan horizontal perpendiculaire à l’axe du cou passant par le cartilage cricoïde, le tête étant en extension ; les adénopathies cervicales hautes siègent au-dessus de ce plan. On recherchera une localisation ORL par l’examen clinique et la biopsie, notamment en cas d’adénopathie cervicale haute (très rare). Au besoin et en fonction de l’examen clinique et tomodensitométrique ORL, il faudra réaliser une biopsie ORL localisée amygdalienne ou du cavum. Il faut réaliser un schéma daté de l’extension clinique ganglionnaire et hépato-splénique. Le siège de chaque adénopathie sera noté et le nombre total de sites ganglionnaires sera déterminé. Les territoires où la masse ganglionnaire est d’un diamètre ≥ 5 cm seront notés.

  3. l’exploration des chaînes ganglionnaires du médiastin : cette analyse est réalisée par l’examen tomodensitométrique thoracique réalisée avec injection (après élimination des contre-indications à l’injection iodée : allergie aux produits de contraste iodés ou allergie connue nécessitant une préparation anti-allergique ; existence d’une insuffisance rénale). Les ganglions pathologiques siègent dans le médiastin moyen en paratrachéal droit au sein de la loge de Baréty [loge anatomique située le long de la face antérolatérale droite de la trachée, limitée par la VCS en avant, la crosse de la grande veine azygos en bas, l’artère sous-clavière droite en haut, la plèvre médiatinale en dehors] ; en paratrachéal gauche dans la fenêtre aortico-pulmonaire [espace anatomique limité en haut par la voûte de la crosse aortique, en bas par le tronc de l’artère pulmonaire gauche et la bronche souche gauche, en dedans par la trachée] ; il peut exister une atteinte médiastinale antéro-supérieure, entre la trachée et le sternum (effaçant l’espace clair rétro-sternal sur la radiographie pulmonaire de profil) et posant le problème du diagnostic différentiel avec une atteinte thymique hodgkinienne ou une atteinte de l’espace infra-médiastinal postérieur. Il existe lors de l’évolution une confluence ganglionnaire en une masse infiltrant les compartiments moyens et antéro-supérieurs du médiastin, enserrant et comprimant les vaisseaux médiastianux en particulier la VCS et le tronc veineux innominé.

On mesurera en centimètres sur la radiographie du thorax (debout en inspiration) l’index médiastino-thoracique (IMT) qui est le rapport de la plus grande largeur de la tumeur médiastinale à la largeur du thorax au niveau de l’espace intervertébral D5/D6. L’IMT est normalement inférieur à O,33. L’IMT constitue un des facteurs pronostiques, les grosses masses médiastinales ayant un taux de curabilité inférieur. L’étude tomodensitométrique recherche des lésions de contiguïté pleurales, sternale ou costales, péricardiques, parenchymateuses pulmonaires et des lésions pulmonaires à distance par des fenêtres spécifique d’analyse pulmonaire. On recherchera des localisations non contiguës : pulmonaires uni- ou bilatérales (chaque poumon est considéré comme un viscère), pleurales. Un épanchement pleural sans cellules tumorales à la ponction ne constitue pas ni une atteinte extranodale de contiguïté ni une atteinte viscérale. En présence de cellules tumorales pleurales, ce qui est exceptionnel, on considère qu’un viscère non contiguë est atteint.
La difficulté d’évaluer une lésion médiastinale résiduelle après traitement favorise la réalisation, dans les grosses masses médiastinales initiales, d’examens complémentaires destinés à préciser le caractère évolutif ou séquellaire fibreux de lésions qui persisteront après traitement : il s’agit de la scintigraphie au gallium et /ou récemment de la tomographie avec émission de positons.

  4. Etude des chaînes ganglionnaires sous-diaphragmatiques
L’analyse est réalisée par 3 techniques d’examens qui sont complémentaires :

• a. la lymphographie pédieuse bilatérale est un examen radiologique qui a pour but de visualiser les voies et les ganglions lymphatiques iliaques externes, primitives et lombo-aortiques [4]. La lymphographie peut mettre en évidence une atteinte ganglionnaire par des anomalies de structure et l’existence d’une hétérogénéité ganglionnaire, alors que la taille du ganglion est normale (d’où un résultat normal tomodensitométrique). L’analyse se fait sur la taille (< 10 mm) et la nature homogène de l’image, ainsi que un respect de l’opacification normale du sinus périphérique ganglionnaire, sans blocage lymphatique. Les ganglions pathologiques ont un volume augmenté et leur aspect est hétérogène ou lacunaire, en place d’un aspect normal de fin piqueté. Les contre-indications sont l’allergie à l’iode (l’allergie en général nécessite une préparation anti-allergique), un œdème des membres inférieurs, une insuffisance cardiaque ou respiratoire (car le produit est éliminé par voie pulmonaire) (chez le sujet > 65 ans, il faut réaliser une étude fonctionnelle respiratoire avant l’examen).
  Il est important de préciser l’existence d’adénopathies coeliaques et lombo-aortiques hautes (L1-L2), d’adénopathies lombo-aortiques basses (L3-L5) et de noter le siège des adénopathies pelviennes atteintes.
  
  
  
  
  A. Lymphographie le deuxième jour. A l’état normal, les canalicules ne sont plus opacifiés, les ganglions gardent le produit de contraste et sont visibles.
  a. Aspect finement piqueté d’un ganglion ovalaire.
  b. Ganglion bi-concave.
  c. Ganglion en croissant.
  

  A

  
  B. Maladie de Hodgkin. Atteinte ganglionnaire.
  a. Microlacune et macro-lacune.
  b. Lacune plus importante et confluente.
  c. Aspect fantomatique.
  

  B

  
  C. Lymphographie dans une maladie de Hodgkin (Oblique Antérieure Gauche)
  

  C

• b. la tomodensitométrie abdominale est capable de déceler la présence des ganglions de taille ≥ 5 mm. Les adénopathies hodgkiniennes se trouvent dans l’espace cellulograisseux du rétropéritoine et l’injection des axes vasculaires médians facilitent la mesure du volume ganglionnaire. L’examen autorise l’exploration des chaînes lymphatiques spléniques et hépatiques qui peuvent être atteintes par le processus hodgkinien ainsi que l’analyse de l’homogénéité des parenchymes hépato-splénique (recherche de lésions nodulaires).

• c. l’échographie hépato-splénique augmente la sensibilité de détection des lésions nodulaires parenchymateuses et permet l’exploration de leurs pédicules vasculaires.

  5. Etude de l’extension extra-lymphatique. Elle concerne 3 sites principaux : le foie, le parenchyme pulmonaire et la moelle osseuse. La détection d’une atteinte histologique médullaire rend indispensable la réalisation d’une biopsie osté-médullaire, d’autant plus qu’il existe des signes cliniques d’activité évolutive (symptômes B) et/ou une atteinte ganglionnaire sous-diaphragmatique et/ou une modification de l’hémogramme : elle recherche une fibrose médullaire, un granulome hodgkinien, plus rarement sont observées des cellules de Reed-Sternberg. Selon l’orientationcliniqueet/oubiologique,d’autresexplorationsserontindiquées :uneponctionbiopsie-hépatiques’ilexisteunehépatomégalieet/ouunecholestasehépatique(taux de phosphatases alcalines > 2N) et/ou des lésions nodulaires hépato-spléniques ; une scintigraphie osseuse,une IRM vertébrale voire une biopsie vertébrale en cas de suspicion d’atteinte osseuse. Les autres atteintes viscérales ou osseuses sont beaucoup plus rares.

  6. On recherchera des signes biologiques témoignant de l’existence d’un syndrome inflammatoire : 6 signes biologiques : hyperleucocytose avec polynucléose, VS > 40 à la1ere heure, fibrinogénémie > 5 g/l, anémie inflammatoire, hyper-alpha2globuline > 8 g/l, hypergammaglobulinémie> 18 g/l (b si ≥ 2 signes biologiques ou pour certains auteurs b si VS >50). Sont également observés : une hyperplaquettose de syndrome inflammatoire, une hyperéosinophilie > 0,4 Giga/l, une lymphopénie < 1 Giga/l.
Une sérologie VIH sera systématiquement réalisée, le déficit immunitaire favorisant l’apparition de la maladie de Hodgkin (la maladie survenant sur ce terrain est habituellement de stade avancé et caractérisée par une fréquence de l’atteinte extra-ganglionnaire et médullaire et une sensibilité des malades aux agents cytotoxiques ; si VIH+, 100% d’association avec l’EBV+ dans les cellules de Reed-Sternberg). Il faut également réaliser les sérologies VHB et VHC.

Classification clinique de la maladie de Hodgkin

Le bilan d’extension de la maladie de Hodgkin permet une évaluation de la masse tumorale. Elle permet d’avancer une stratégie thérapeutique donnée et sa probabilité de succès.
La classification clinique de la maladie de Hodgkin repose sur :

• la localisation sus- et/ou sous diaphragmatique des territoires ganglionnaires atteints ;
• sur l’existence ou non de symptômes généraux ;
• sur l’existence de localisations viscérales de la maladie.

La classification en stades cliniques d’Ann Arbor est la plus utilisée et a été définie en 1971 (Tableau I). Cependant cette classification n’est pas parfaite pour l’évaluation pronostique (un stade IIIB comprenant une atteinte sus- et sous diaphragmatique avec signes cliniques d’activité évolutive est plus grave qu’un stade IVA qui présente 2-3 localisations ganglionnaires sus-diaphragmatiques et une localisation pulmonaire).

Les paramètres qui ont été intégrés comme de mauvais pronostique dans la maladie de Hodgkin sont :

• l’âge > 40 ans ou 50 ans, le sexe masculin ;
• la présence de signes cliniques et/ou biologiques d’activité évolutive ( B+ et/ou b+) ;
• le stade clinique étendu (nombre de sites ganglionnaires atteints > 2 ou >3) ;
• un index médiastino-thoracique élevé (IMT > 0,30 ou 0,33, > 0, 45) ;
• un taux de LDH élevé ;
• une lymphopénie ;
• une anémie ;
• une mauvaise réponse ou une courte réponse au traitement de 1ere intention.

Une classification selon la masse tumorale a récemment été déterminée chez des patients adultes traités de façon homogène (groupe Paris-Ouest France). Cette classification tient compte du nombre d’aires ganglionnaires atteintes incluant la rate, l’IMT en cas d’atteinte médiastinale et le nombre de viscères envahis non contigus à des lésions ganglionnaires. L’association de ces caractéristiques au diagnostic (Tableau II) permet d’identifier trois groupes de malades :

• les formes à petite masse tumorale (PM) ;
• les formes à masse moyennes (MM) ;
• les formes à grosse masse (GM).

Tableau I. Classification anatomo-clinique de la maladie de Hodgkin (classification d’Ann-Arbor)

Stades	Définition	%
Stade I	Une seule aire ganglionnaire atteinte	16%
Stade II	≥ 2 aires ganglionnaires atteintes d’un même côté du diaphragme.(préciser le nombre d’aires ganglionnaires atteintes par II2, II3...)	60%
Stade III*	Atteinte ganglionnaire sus-et sous-diaphragmatique	20%
Stade IV**	Existence d’une atteinte viscérale : foie, poumon, moelle osseuse, os	14%

* Selon la classification de Cotswolds, le stade III est divisé en 2 sous-classes : III1 est un stade II sus-diaphragmatique étendu vers le hile slénique et portal tandis que le stade III2 est une atteinte diffuse sus-et sous-diaphragmatique. Cette classification considère les atteintes ganglionnaires hilaires, mammaire interne et paravertébrale comme distingues des atteintes médiastinales. L’existence d’une forte masse ganglionnaire périphérique ou abdominale de taille supérieure à 10 cm ou d’un IMT > 0,35 sont considérés comme des facteurs de gravité additionnels.
** Une atteinte viscérale par contiguïté à partir d’une adénopathie pathologique ne constitue pas un caractère de stade IV. On signale cette atteinte par contiguïté par la lettre E suivi de l’organe concerné (exemple E poumon, E péricarde, E sternum..) en complément du stade (exemple : IE ou IIE, IIIE...). L’atteinte viscérale par voie hématogène est de plus mauvais pronostic. De plus, la rate est considéré dans la classification anatomo-clinique comme une atteinte lymphatique ganglionnaire et peut être spécifiée par le sigle S en cas d’atteinte splénique.
« A/B » : absence /présence de fièvre > 38°C, d’amaigrissement et/ou de sueurs.

Tableau II. Maladie de Hodgkin : classification selon la masse tumorale
Evaluation de la masse tumorale :

Masse tumorale	NTG*		NVIS		IMT	%**
PM (petite masse)	≤ 2	et	= 0	et	=0 ou < 0.33	35
MM(masse moyenne)	3 ou 4	et/ou	1	et/ou	≥ 0.33 et <0.45	34
GM(grosse masse)	≥ 5	et/ou	≥ 2	et/ou	≥ 0.45	31

*NTG, nombre de territoires ganglionnaires (incluant la rate) ; NVIS, nombre de viscères non contigus ; IMT, index médiastino-thoracique
** en France, d’après une série de 407 patients adultes (groupe Paris-Ouest France)

Répartition de 407 patients en fonction de leur stade clinique (SC) et de leur masse tumorale

SC	PM	MM	GM	Total
I	56	7	4	67
II	78	90	39	207
III	9	29	40	78
IV	0	14	41	55
TOTAL	143	140	124	407

On oppose deux formes de MDH :

• les formes localisées de stades anatomo-cliniques I et II pour lesquels le taux de rémission complète après traitement avoisine 95%. Le taux de guérison à 10 ans est proche de 85%. Les facteurs pronostiques défavorables sont : la présence de signes cliniques et/ou biologiques d’activité évolutive, une atteinte de trois aires ganglionnaires ou plus (stades II 3+), un âge > 40 ans, la présence d’un volumineux médiastin IMT ≥ 0,35, le sexe masculin, la mauvaise réponse au traitement.

• Les formes avancées de MDH, de stades anatomo-cliniques IIIB et IV pour lesquelles de taux de rémission complète est de 70% et le taux de guérisons à 10 ans sont de 50-60%. Les facteurs pronostiques défavorables sont : un âge > 45 ans, le sexe masculin, la présence de signes cliniques et/ou biologiques d’activité évolutive, le stade IV, une anémie < 10,5 g/dL, une hypalbuminémie et une lymphopénie < 0,6 Giga/l, la mauvaise réponse au traitement.

• Les stades III sont de gravité intermédiaire.

Traitement

Préalables thérapeutiques

• Il faut réaliser chez un homme jeune avant tout traitement une cryoconservation de sperme en raison du risque ultérieur de stérilité.
• Chez tous les malades un bilan de faisabilité thérapeutique par une évaluation viscérale rénale, cardiaque... et une recherche de foyers infectieux.

Les moyens thérapeutiques
La maladie de Hodgkin est une maladie chimiosensible et radiosensible. Ainsi, le traitement repose sur une association de polychimiothérapie et de radiothérapie.

  La polychimiothérapie
Les polychimiothérapies conventionnelles constituent des polychimiothérapies séquentielles administrées en cycles mensuels. Les 3 principaux traitements sont le MOPP, l’ABVD et le MOPP/ABV hybride.
Le MOPP et ABVD sont administrés en cycles mensuels, ces deux traitements n’ont pas de réactivité croisée. Ces associations sont peu ou pas aplasiantes, le traitement peut être mené en ambulatoire.
Dans les formes avancées de MDH, le protocole hybride est utilisé et dans les formes de MDH à haut risque de rechutes sont actuellement en phase de recherche clinique l’intérêt de chimiothérapies agressives séquentielles (5) et de traitement intensif avec support de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues.

MOPP

ABVD

MOPP/ ABV hybride

Les polychimiothérapies intensives sont utilisées dans des formes étendues de maladie de Hodgkin et elles font actuellement l’objet de nombreux essais thérapeutiques. Ce sont le VABEM, le VAVEM, le STANFORD V et le BEACOPP à hautes doses.

VABEM

STANFORD V

BEACOPP hautes doses

Les intensifications hautes doses avec support de cellules souches hématopoïétiques font actuellement l’objet d’études randomisées afin de connaître leur place dans le traitement des maladies de Hodgkin étendues et de très haut risque de rechute. Le conditionnement est le plus souvent de type BEAM. 

  La radiothérapie joue un rôle fondamental dans la guérison de la MDH. Elle traite la maladie résiduelle microscopique après l’étape de traitement chimiothérapique. Elle se base sur le mode d’extension lymphatique de proche en proche de la MDH. La mise au point de la technique radiothérapique dans la MDH a été réalisée par Kaplan (radiothérapeute à Standford) [5].

Indications thérapeutiques
Le traitement de la maladie de Hodgkin dépend de l’extension initiale de la maladie et des facteurs pronostiques associés. Une association de polychimiothérapie et de radiothérapie est maintenant considérée comme la meilleure façon de traiter la maladie de Hodgkin, que ce soit les formes limitées et étendues.
Il est recommandé dans les formes limitées à faible risque de rechute 3 à 4 mois de chimiothérapie et pour les formes limitées à risque élevé 5-6 mois de chimiothérapie, suivis dans les deux cas d’une irradiation à 36-40 Gy des territoires initialement atteints et 30 Gy sur les territoires adjacents et le région lombo-splénique. Le traitement des formes étendues comprend une polychimiothérapie intensive étalée sur 5-6 mois et une radiothérapie limitée en dose (20-30 Gy) et en volume cible (localisations initiales volumineuses ≥ 5 cm).

• Dans les formes localisées (stades cliniques I et II ou PM et MM) le traitement repose sur l’association de polychimiothérapie première (souvent de type ABVD) de moindre toxicité (absence d’agents alkylants) et d’une radiothérapie de consolidation des aires atteintes et aires adjacentes. Un champ splénique et une barre lombo-aortique sont associés afin de traitement des territoires initialement atteints par une maladie microscopique et afin de réduire ainsi le risque de rechute secondaire en territoire initialement atteint et non irradié. Certaines formes très localisées (stades IA) cervicales du sujet jeune peuvent être traitées par un seul cycle de chimiothérapie (au lieu de 3) associées à une radiothérapie localisée.

• Dans les formes avancées de MDH (stades cliniques IIIB et IV, GM) le traitement repose sur l’alourdissement de la polychimiothérapie (polychimiothérapies intensives) voire de la mise en place de protocoles de chimiothérapies hautes doses avec ou sans support de greffe de CSH après un traitement conventionnel initial de type ABVD. Elle est généralement associée à une radiothérapie complémentaire des grosses masses tumorales initiales ≥ 5 cm (20-36 Gy).

• Quoi qu’il en soit, les indications thérapeutiques sont décidées selon des protocoles thérapeutiques coopératifs mis en place par des équipes pluridisciplinaires. Le groupe français Paris-Ouest France (POF/GOELAMS) a mis en évidence le mauvais pronostic de la progression (échec après traitement initial ou rechute) et le rôle pronostique de la réponse à la polychimiothérapie initiale : rémission complète (RC) ou partielle (RP).

*Ainsi, à l’issue de la polychimiothérapie initiale, il est capital de séparer les RC, les RP (diminution d’au moins 50% de la masse tumorale) et les échecs (non-modification, extension ou repousse des localisations initiales). Ainsi dans les formes MM, il faut amener le plus grand nombre possible de malades à la RC post-chimiothérapie, sans trop accroître la toxicité du traitement : il paraît ainsi nécessaire de mettre en place une polychimiothérapie intensive chez les patients en RP après trois ou 4 cycles d’ABVD. Dans les formes GM, une polychimiothérapie intensive ou haute dose est clairement indiquée. Dans tous les cas , une radiothérapie est réalisée après le traitement.

Evolution (à 10 ans) selon la masse tumorale (PM, MM et GM) de 407 patients traités de façon homogène (d’après le groupe POF/GOELAMS) :

Masse tumorale	Nombre	RP post-CT(%)	Echecs	Rechutes
Petite (PM)	143	11 (7,7)	0 (0)	4 (2,8)
Moyenne (MM)	140	29 (20,7)	2 (1,4)	13 (9,3)
Grosse (GM)	124	45 (41,1)	20 (16,1)	26 (21,0)

• le terrain de survenue peut modifier les indications thérapeutiques : femme enceinte soit interruption médicale de grossesse avant le 4eme mois d’aménorrhée, soit la mise en place d’un traitement d’attente non mutagène (vinblastine) qui permet d’attendre la fin de grossesse et d’entreprendre le bilan d’extension et le traitement adapté ; chez le sujet très âgé, adaptation des posologies de chimiothérapies et des doses de radiothérapie. Chez l’enfant, les objectifs sont l’éviction des anthracyclines (du fait de leur toxicité cardiaque) dans certaines formes localisées, la déescalade des doses et des volumes d’irradiation. Le traitement fait l’objet de protocoles spécifiques pédiatriques du traitement des MDH de l’enfant.

Complications du traitement
Les complications thérapeutiques sont :

• a- Complications infectieuses liées à l’immunosuppresssion spontanée et induite par le traitement : infections à Gram ou à VZV (1/3 des cas) (nécessitant un traitement par acyclovir IV+++). Ces complications surviennent dans les deux années qui suivent la fin du traitement. Les patients doivent être informés que toute fièvre > 38°C justifie une consultation médicale rapide.

• b- Complications viscérales de la chimiothérapie : cardio-vasculaires (anthracyclines 177 irradiation), pulmonaires (bléomycine avec le risque de fibrose pulmonaire au-delà de doses de 150 mg/m2), digestives (nausées-vomisements mieux maîtrisés par les antisérotoninergiques), endocrinniennes et gonadiques (cryopréservation de sperme). L’ABVD (3 cycles) préserve la spermatogénèse dans tous les cas. Chez la femme de moins de 30 ans, après 3 cycles de traitement par l’ABVD, la stérilité féminine par ménopause est exceptionnelle. La grossesse est possible après le traitement et la progéniture est normale. Le risque de seconds cancers ou de syndromes myélodysplasiques dans 2-3% des cas révélés par une ou des cytopénies survenant entre le 5eme et la 6eme année post-traitement et le risque d’apparition d’une LAM secondaire. C’est la raison pour laquelle l’ABVD est préféré au MOPP qui constitue un haut pourvoyeur de leucémies secondaires et de stérilité définitive. Des tumeurs solides peuvent apparaître très tardivement 10-20 ans après le traitement : ces tumeurs surviennent en bordure des champs d’irradiation (cancers du sein des quadrants internes après irradiation en mantelet ou des creux axillaires au cours de l’adolescence ; cancers broncho-pulmonaires chez des fumeurs soumis à une irradiation médiastinale).

• c- Complications viscérales de la radiothérapie : elles sont moins fréquentes grâce à l’utilisation d’accélérateurs linéaires de haute énergie. La radiothérapie peut cependant générer des fibroses dont la gravité est fonction de la dose reçue et la localisation. Il peut s’agir de radiodermite ou oesophagite transitoire ; de fibrose aiguë ou subaiguë concernant le parenchyme pulmonaire, le péricarde, les coronaires (5-15 ans après le traitement, responsable de blocs de branche, angine de poitrine ou infarctus du myocarde) ou autres vaisseaux artériels tels carotidiens ou vaisseaux mésentériques (la radiothéapie sous-diaphragmatique peut entraîner des radionécroses intestinales à l’origine d’occlusions surtout si une chirurgie abdominale a été réalisée avant le traitement), le grêle radique, la moelle épinière ; la fibrose médiastinale est rare (1%) ; l’hyposialie liée à l’irradiation des glandes salivaires, elle favorise les caries dentaires (gouttières fluorées au long cours) ; l’hypothyroïdie biologique justifiant une opothérapie substitutive. Chez la femme jeune, une ovariopexie devra être réalisée avant une irradiation en Y inversé afin de transposer les ovaires hors du champ d’irradiation (les résultats obstétricaux d’une telle stratégie restent néanmoins décevants). Des tumeurs secondaires peuvent être observées (tumeurs mammaires, bronchiques, cutanées en champ d’irradiation) 8-10 ans après le traitement (mammographie systématique tous les 2 ans chez la femme après traitement et en cas d’irradiation médiastinale). Des troubles de croissance peuvent être observés chez l’enfant ainsi que des déformations en résultant. La tentative actuelle de diminution des doses et champs de radiothérapie a pour but la prévention des séquelles liées au traitement qui constitue est un objectif thérapeutique majeur. Cette stratégie doit néanmoins éviter de majorer le risque de rechutes hématologiques.

• d- les rechutes après radiochimiothérapies et comportant des facteurs de haut risque (durée de rémission < 12 mois, rechute en territoire irradié, rechute disséminée) nécessite une reprise thérapeutique par une chimiothérapie conventionnelle (de type IVA comprenant une association d’iphosphamide, de vincristine et d’adriamycine) suivie d’une prélèvement de cellules souches hématopoïétiques et un programme de traitement intensif avec de greffes de CSH (1 ou 2 intensifications selon le groupe de traitement défavorable ou très défavorable). L’échec après chimiothérapie et radiothérapie touche 5% des patients. Il résulte dans la non-modification, l’extension et surtout la repousse des localisations ganglionnaires de la maladie à l’issue des cycles de chimiothérapie. Il s’observe chez les malades de MM (1,5%) et surtout GM (16%). Les rechutes surviennent dans 75% des cas dans les 3 ans qui suivent l’arrêt du traitement. Le pronostic de la rechute dépend de l’extension de la maladie, de l’âge des patients à la rechute et de l’intensité de la polychimiothérapie appliquable au traitement de la rechute.
  

  Polychimiothérapies de rattrapage

Surveillance après traitement
La surveillance doit être assurée à intervalle réguliers (tous les 4 à 6 mois) (surveillance clinique avant tout+++, de la VS, de la biologie hépatique, parfois de l’imagerie), ainsi qu’à la demande des patients si une symptomatologie fonctionnelle apparaît. Il faut dépister les complications cardiaques et endocriniennes (fonction thyroïdienne).

AU TOTAL la MDH est caractérisée par la présence de cellules de Reed-Sternberg, son pic de fréquence se situe entre 20 et 30 ans.
Sa présentation peut être soit l’existence d’adénopathie(s) superficielle(s), soit la découverte d’adénopathies médiastinales latéro-trachéales de caractère asymétrique, soit une fièvre prolongée ou l’existence de signes généraux dont des sueurs abondantes, soit un prurit tenace.
La ponction ganglionnaire autorise une orientation étiologique simple et rapide et oriente la topographie de la biopsie ganglionnaire à réaliser.
Le diagnostic de gravité s’établit sur la réalisation d’un bilan d’extension très rigoureux et permet de séparer des formes localisées des formes avancées de MDH.
L’extension tumorale est avant tout lymphatique de proche en proche et parfois d’emblée hématogène.
L’objectif du traitement est :

• 1- la guérison du malade et repose toujours sur une association de chimiothérapie et de radiothérapie ;
• 2- la diminution des séquelles thérapeutiques dans les formes de l’adulte et encore plus dans les formes de MDH de l’enfant.

La stratégie de traitement combinant trois séquences d’ABVD et une irradiation spécifique à chaque stade clinique a autorisé l’obtention d’un pourcentage global de guérison > 80%, tous stades confondus. Ce pourcentage est > 95% dans les formes PM. Sa survenue et sa gravité pourrait être liée soit aux formes de grosse masse tumorale (GM) (60%) soit à une intégration du génome de l’EBV dans les cellules de Reed-Sternberg qui est toujours retrouvée dans le cadre de MDH survenant chez des malades VIH+. Le type de polychimiothérapie requis doit être impérativement réalisé dans un centre d’oncohématologie très expérimenté dans le traitement des lymphomes. En raison du dépistage des complications potentielles à long terme, une surveillance à long-terme doit être réalisée.