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I Définition

La maladie de Vaquez appartient au groupe des syndromes myéloprolifératifs. C’est une maladie clonale [1] atteignant une cellule souche pluripotente commune aux lignées érythroïde, granulocytaire et thrombocytaire. La maladie de Vaquez est caractérisée par une inflation de la lignée rouge et l’expression hématologique de la maladie prédomine sur la lignée érythrocytaire, responsable d’une expansion clonale de la lignée médullaire. La conséquence sanguine est une augmentation de la masse sanguine érythrocytaire ou polyglobulie ou érythrocytose.

La polyglobulie ou l’érythrocytose est définie par une augmentation du nombre absolu des globules rouges circulants responsable d’une élévation du taux d’hématocrite (Ht) au-delà des valeurs physiologiques admises et d’une augmentation du volume total occupé par les globules rouges.

En conséquence, le signe d’appel qui doit conduire à l’étude de la masse sanguine est l’élévation du taux d’hématocrite.

Une érythrocytose est suspectée si à l’hémogramme :

• chez l’homme, le taux d’hématocrite est supérieur à 50% ;
• chez la femme, le taux d’hématocrite est supérieur à 45%.

II Epidémiologie

L’incidence de la maladie de Vaquez est de 1/100 000 habitants/an. L’âge médian au diagnostic est de 64 ans chez l’homme et de 67 ans chez la femme (5% des patients ont moins de 40 ans). Il existe une légère prédominance masculine (1,2 à 1,3) et l’incidence est supérieure dans la race caucasienne par rapport aux Asiatiques et Africains. Les cas familiaux sont exceptionnels.

III Présentation clinique : circonstances de découverte

Le début de la maladie est insidieux, lentement progressif, chez un adulte.

Circonstances de découverte

Le diagnostic de polyglobulie de Vaquez peut être réalisé :

• soit devant l’existence d’une érythrose, de signes de pléthore circulatoire, ou d’un prurit ;
• soit devant une complication vasculaire et thrombotique révélatrice (AVC...) ;
• soit lors de la réalisation d’un hémogramme systématique.

  A Erythrose cutanéo-muqueuse
Il existe associé une érythrose cutanée prédominante au niveau des régions découvertes (face++) et une érythrose muqueuses que l’on peut apprécier à la couleur lie de vin du voile du palais.
L’érythrose colore le visage, les oreilles, mais aussi les muqueuses labiales, le voile du palais, les paumes et les plantes.

  B Syndrome d’hyperviscosité
La conséquence de l’augmentation de la masse globulaire est l’hyperviscosité [2]. Au-delà d’un taux d’Ht à 60%, l’élévation du taux d’Ht s’accompagne d’une augmentation exponentielle de la viscosité. Il existe une augmentation du volume sanguin total, une distension et vasodilation vasculaire et de possibles hémorragies par distension capillaire. Le transport de l’O2 est modifié si le rapport volume globulaire/volume plasmatique est modifié, le débit cardiaque est augmenté.
Le syndrome d’hyperviscosité se manifeste par des signes de pléthore circulatoire tels :

• les signes neurologiques ou neuro-sensoriels : céphalées, vertiges, bourdonnements d’oreilles, paresthésies, impression de lourdeur de la tête voire des signes déficitaires transitoires à type d’éclipses cérébrales ; manifestations ophtalmologiques (vision floue, baisse de l’acuité visuelle) ;
• et /ou de la présence de signes hémorragiques : les signes hémorragiques se manifestent au niveau des muqueuses nasales et buccales, mais parfois le tube digestif. Il peut s’agir d’épistaxis, d’hémorragie digestive ;
• et /ou d’une hypertension artérielle.

  C Prurit
Un prurit à l’eau tiède ou chaude (prurit rebelle déclenché par la balnéation à l’eau chaude et après le bain) est d’évolution très capricieuse pouvant persister malgré le retour de l’hémogramme à la normale et reste de mécanisme imprécis. Le prurit est atténué par la prise d’antiagrégants plaquettaires avant l’exposition à l’eau, ce qui évoquerait un mécanisme d’activation plaquettaire par l’eau chaude.

  D Douleurs des extrémités
Des douleurs des extrémités peuvent se manifester surtout au niveau des pieds, siège de picotements, de brûlures pouvant gêner le port de chaussures. La peau est rouge et chaude, cet aspect contraste avec les signes cliniques de type ischémique observés lors des anomalies de la circulation artérielle. Les pouls distaux sont bien perçus.
L’érythromélalgie s’exprimant par une douleur importante des orteils et plus rarement des doigts présente avec un aspect inflammatoire, présence d’une peau rouge et chaude sans cyanose, pouvant aller jusqu’à la nécrose. Les érythromélalgies classiquement sensibles à l’acide acétylsalicylique.
Des crises de goutte peuvent être observées liées à une hyperuricémie.

  E Peuvent s’ajouter une altération de l’état général ou un amaigrissement ou des épigastralgies plus ou moins associées à un ulcère gastro-duodénal.

  F Complications vasculaires
Une complication vasculaire peut être révélatrice ou compliquer l’évolution de la maladie de Vaquez. Au-delà d’un taux d’Ht à 60%, l’élévation du taux d’Ht s’accompagne d’une augmentation exponentielle de la viscosité et génère un risque thrombotique important : la thrombose peut être révélatrice. Un tel risque thrombotique est encore accru s’il existe une hyperplaquettose associée.
Il s’agit :

• a soit d’accidents d’occlusion artérielle proximale touchant les membres inférieurs, les vaisseaux coronaires, vaisseaux rétiniens, mésentériques, cérébraux ;
• b soit de manifestations ischémiques liées à une obstruction transitoire ou non de la microcirculation :
  • 1 extrémités des membres : douleurs localisées, modification de la coloration cutanée, nécroses, picotements, brûlures ;
  • 2 circulation cérébrale : amaurose transitoire, hémoparésies, migraines..
  • 3 jouent un rôle l’élévation du taux d’hématocrite et le facteur plaquettaire (thrombocytose).
• c soit de thromboses veineuses superficielles ou profondes tel le syndrome de Budd-Chiari.
• d soit de manifestations hémorragiques surtout de caractère provoqué+++, post-opératoires ou post-traumatiques et liées syndrome d’hyperviscosité (ne pas opérer une maladie de Vaquez sans contrôle préalable du taux d’hématocrite et des plaquettes). Il peut exister une maladie de Willebrand acquise ou les complications hémorragiques favorisées par une thrombopathie associée.

Le risque vasculaire est ;

• proportionnel au taux d’hématocrite > 54% ;
• augmenté par une hyperplaquettose > 800 Giga/L ;
• augmenté s’il existe des facteurs de risque vasculaire associé : âge > 60-65 ans, antécédents de thrombose, terrain vasculaire avec HTA, hypercholestérolémie, diabète, risque familial ;
• le risque vasculaire serait augmenté par un traitement par saignées seules.

Les complications thrombotiques sont responsables de 40 % des décès.

  L’existence d’une telle symptomatologie conduit :

• 1 à la réalisation d’un examen clinique
  • il recherche une splénomégalie ;
  • il élimine l’existence d’une consommation tabagique.
• 2 à la réalisation d’un hémogramme
  L’analyse de l’hémogramme permet de déterminer s’il s’agit d’une anomalie isolée de la lignée érythroïde ou s’il existe des anomalies associées (hyperplasie d’une autre lignée associée à la polyglobulie : augmentation des polynucléaires neutrophiles et/ou des plaquettes).
  L’hémogramme met en évidence :
  • une augmentation du taux d’hématocrite (55-65%) et du taux d’hémoglobine (18-20 g/dL). En dehors d’une carence martiale associée, il n’existe pas d’anomalies morphologiques érythrocytaires ;
  • il peut s’y associer une hyperleucocytose à PNN (dans 43% des cas, le taux de leucocytes est supérieur à 12 Giga/l, avec polynucléose neutrophile dans basophilie ni myélémie)
  • et/ou une hyperplaquettose (dans 60% des cas, il existe une thrombocytose supérieure à 400 Giga/l ;
  • il existe parfois des macrothrombocytes et une anisoplaquettose.
    La vitesse de sédimentation est lente.
    Il faut analyser le VGM car il existe des « polyglobulies saignées » par saignements digestifs induisant une carence martiale et une microcytose (VGM < 82µ 3), carence martiale qui diminue l’intensité de la polyglobulie et la sous-estime. Il faut dès réaliser une ferritinémie pour éliminer une carence martiale associée (polyglobulie saignée).
• 3 il faut alors confirmer l’existence d’une polyglobulie vraie ou érythrocytose absolue

IV Diagnostic positif de polyglobulie vraie

L’érythrocytose absolue est confirmée sur les résultats de l’étude du volume globulaire et du volume plasmatique. En effet, la mesure la plus précise de l’augmentation du nombre absolu de la masse érythrocytaire est réalisée par l’évaluation du volume globulaire total mesuré par une méthode isotopique, mesure qui permet en outre d’éliminer les érythrocytoses apparentes ou relatives par élévation du taux d’Ht lié à la réduction du volume plasmatique.

Une érythrocytose absolue est affirmée sur l’augmentation permanente du volume globulaire total : on définit une érythrocytose absolue par l’augmentation de la masse globulaire totale supérieure ou égale à 125% des valeurs normales théoriques pour le poids et la taille. Le volume plasmatique est normal.
Seule la mesure du volume globulaire total permet d’affirmer l’existence d’une érythocytose absolue. La mesure du volume globulaire se fait par radiodilution des hématies radiomarquées au chrome 51Cr ou au 99mTc : c’est étude du volume globulaire isotopique ou VGI. Il est prudent d’y coupler la mesure du volume plasmatique par la dilution de l’albumine 125I [3]

Une érythocytose absolue est définie par une augmentation du taux d’Ht et une augmentation du VGI ≥ 125% du chiffre théorique pour le sexe, le poids et la taille.
Le VGI est ≥ 125% : anciennement définie par un VGI > 36 ml/kg chez l’homme et > 32 ml/kg chez la femme.

Cet examen permet d’affirmer une érythrocytose absolue ou polyglobulie vraie qui correspond à une augmentation de la masse globulaire totale au-dessus de 36 mL/kg chez l’homme et 32 ml/kg chez la femme. En fait, la définition actuelle de la polyglobulie vraie rapporte les valeurs observées aux valeurs théoriques pour un sujet de même sexe et de même poids et taille : la polyglobulie vraie est dès lors définie par un volume globulaire total supérieur ou égal à 125% de la valeur théorique. Dans la négative, on parle de fausse polyglobulie, éventualité rare si l’hématocrite est supérieur à 52% chez la femme et 55% chez l’homme (une fausse polyglobulie peut se voir chez des sujets de grande taille ou pléthoriques).

Les érythrocytoses apparentes sont définies par une ascension du taux d’Ht associée à un VGI normal et une diminution du volume plasmatique : il s’agit soit d’une hémoconcentration soit d’une polyglobulie dite de stress (hypoxie aiguë, tabagisme, anxiété majeure) soit d’un syndrome de Gaisbock (sujets pléthoriques, de sexe masculin, il peut exister fréquemment une hypercholestérolémie, une hyperuricémie, une hypertension artérielle, mais il ne s’agit pas d’une maladie autonome).

La pseudo-polyglobulie microcytaire est une fausse polyglobulie est définie par une augmentation du taux d’Ht, mais le VGI est < 125% et le volume plasmatique est normal. Elle s’observe dans la thalassémie mineure.

Il faut dès lors organiser le diagnostic étiologique :

• 1 affirmer la maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive ;
• 2 éliminer les polyglobulies secondaires ou réactionnelles ;
• 3 si l’enquête des points 1 et 2 reste négative, envisager le diagnostic d’érythrocytose idiopathique.

V Diagnostic positif de polyglobulie de Vaquez

  A Examen clinique
Il recherche la présence d’une splénomégalie, signe important en faveur du diagnostic. Chez les malades à palpation abdominale difficile, une mesure de la flèche splénique échographique est nécessaire. Cette détermination de la flèche splénique échographique sera systématiquement réalisée au décours de l’échographie abdominale réalisée pour éliminer une lésion rénale.

  B Hémogramme
Associé à une élévation du taux d’hématocrite et du taux d’hémoglobine, on recherche une hyperleucocytose > 10 Giga/L (ou > 12.5 Giga/L chez le fumeur) à polynucléaires (dans 43% des cas, le taux de leucocytes est supérieur à 12 Giga/l, avec polynucléose neutrophile dans basophilie ni myélémie) et/ou une hyperplaquettose > 400 Giga/L (dans 60% des cas, il existe une thrombocytose supérieure à 400 Giga/l ; il existe parfois des macrothrombocytes et une anisoplaquettose), arguments très forts de l’existence d’un syndrome myéloprolifératif et classés tous deux comme critère mineur du « Polycythemia Vera Stydy Group ».

  C Apport des examens médullaires

• a La croissance des précurseurs érythroblastiques médullaires est spontanée sans adjonction d’érythropoïétine (Figure 1). Ce signe semble le plus fidèle pour définir la maladie. Il est présent avant les autres. La pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes médullaires en l’absence d’Epo est phénomène observé dans la polyglobulie primitive. Cet examen est disponible dans des laboratoires spécialisés.
  

  Figure 1. Poussée spontanée de colonies érythroblastiques dans la polyglobulie de Vaquez

• b Biopsie ostéomédullaire
  La biopsie ostéo-médullaire est de richesse augmentée dans 85% des cas. Il existe une hyperplasie érythroblastique, mégacaryocytaire (hyperplasie mégacaryocytaire s‘accompagnant de mégacaryocytes dysmorphiques isolés ou regroupés en amas) et à moindre degré existence d’une hyperplasie granulocytaire.
  Il existe une densification du réseau réticulinique dans 36% des cas.
  

  Biopsie ostéo-médullaire dans une maladie de Vaquez (x200)

  
  Noter l’hyperplasie érythroblastique et mégacaryocytaire, les mégacaryocytes étant dystrophiques et regroupés en amas.

  D Apport du dosage radio-immunologique de l’érythropoïétine Le dosage radio-immunologique de l’érythropoïétine est normal ou diminué. Ce signe n’est toutefois pas applicable pour le diagnostic positif car une valeur normale ne rejette pas le diagnostic.

  E Apport du caryotype sur moelle osseuse
Cet examen n’est pas réalisé en pratique courante dans le diagnostic de la polyglobulie de Vaquez. Il aurait pour avantage d’éliminer un autre syndrome méloprolifératif [une leucémie myéloïde chronique en recherchant la translocation t(9 ;22) et le gène de fusion bcr-abl en biologie moléculaire] et pour rechercher des arguments pour la clonalité de la polyglobulie : existence d’anomalies de nombre (trisomie 8 ou 9) ou de structure (délétion du q13 et q20). D’autres anomalies apparaissent en cas d’évolution hématologique : monosomies 5 ou 7, délétion du 11,15 ou 21, isochromosome 17q. La fréquence de ces anomalies est de 15% chez les patients au diagnostic, de 50% au cours de l’évolution.

  Diagnostic positif de la maladie de Vaquez
Critères du PVSG (Polycythemia Vera Study Group) :

A1 : Augmentation du VGI > 125% / valeur théorique
A2 : Absence de cause de polyglobulie secondaire
A3 : Splénomégalie clinique
A4 : Marqueur de clonalité (caryotype : del 20q,del 13q, +1,+8,+9...)
B1 : Hyperplaquettose > 400 Giga/L
B2 : Polynucléose neutrophile > 10 Giga/L (chez le fumeur > 12.5)
B3 : Splénomégalie échographique
B4 : Pousse spontanée des BFU-E ou EPO < 10 mU/ml

Polyglobulie de Vaquez si : A1+A2+A3 ou A4 ou A1+A2+2B

  Critères de Pearson et Messine du diagnostic positif de polyglobulie de Vaquez

• 1 L’existence d’une polyglobulie vraie : le VGI est ≥ 125% de la valeur théorique.
• 2 L’absence de causes de polyglobulie secondaire en particulier pas de tabagisme (taux de carboxy-hémoglobine < 2%), ni d’insuffisance respiratoire (SaO2 > 92%) ni de tumeur rénale ou hépatique.
• 3 La présence d’une splénomégalie est un critère majeur de polyglobulie de Vaquez : elle est retrouvée à l’examen clinique dans 40-50% des cas. La rate déborde le rebord costal mais elle est rarement volumineuse.
• 4 La présence associée à la polyglobulie vraie de deux critères mineurs c’est-à-dire la présence à l’hémogramme d’une hyperleucocytose > 1O Giga/l en l’absence d’infection (chez le fumeur > 12,5 Giga/l) et une hyperplaquettose > 400 Giga/l.
• 5 L’existence d’une pousse spontanée des BFU-E (sensible et spécifique) ou un effondrement de l’érythropoïétinémie (dosage radio-immunologique) < 10 milli-U/ml (critères mineurs).

Le diagnostic positif de maladie de Vaquez est posé :

• s’il existe 3 critères majeurs ;
• ou en l’absence de splénomégalie, s’il existe 2 critères majeurs + 2 critères mineurs.

VI Il faut éliminer les polyglobulies secondaires

Elles sont la conséquence d’une sécrétion accrue d’érythropoïétine qui est responsable d’une production élevée mais isolée d’hématies. Les polyglobulies secondaires ne s’accompagnent jamais de splénomégalie. Le risque thrombogène existe dans les polyglobulies secondaires liées à une hypoxie.
Une telle hypersécrétion d’Epo est :

• appropriée à une hypoxémie tissulaire ;
• ou inappropriée d’origine tumorale maligne ou bénigne.

  A Polyglobulie du tabagisme
La polyglobulie du tabagisme est très fréquente et doit être systématiquement recherchée à l’interrogatoire et par le dosage de la carboxy-hémoglobinémie. Des taux supérieurs à 3% sont suffisants pour induire une polyglobulie. Il existe une augmentation du taux de carboxy-Hb réduisant le transport de l’O2 dans les tissus : oxycarbonisme chronique responsable d’une augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène. Interviennent également dans la polyglobulie du tabagisme un trouble des échanges gazeux par maladie des petites voies aériennes et une hémoconcentration liée à l’effet anti-ADH de la nicotine. Il faut 3 mois d’abstinence pour voir se corriger la polyglobulie du tabagisme.
L’intoxication chronique à l’oxyde de carbone (agents de la circulation exposés aux heures de pointe en milieu urbain, travail au contact de moteurs à explosion en milieu confiné) augmente l’affinité de l’Hb pour l’O2 et peut engendrer une polyglobulie.

  B Les polyglobulies par sécrétion appropriée d’érythropoïétine : polyglobulies réactionnelles à une hypoxie tissulaire
Elles résultent toujours de l’existence d’une hypoxie tissulaire responsable d’une réponse appropriée érythropoïétique rénale.

Régulation de l’érythropoïèse

• soit associée à une hypoxémie (insuffisance de l’hématose ou contamination du sang artériel) ;
• soit sans hypoxémie (PO2 normale mais affinité augmentée de l’Hb pour l’O2).

• a Polyglobulies avec hypoxémie
  Il existe une hypoxémie repérée par la diminution de la SaO2 inférieure à 92% (importance de la gazométrie artérielle).
  Il s’agit soit de maladies pulmonaires hypoxémiantes, de cardiopathies cyanogènes ou de polyglobulies d’altitude.
  La gazométrie artérielle recherche une hypoxie (SaO2 < 92%), une augmentation du taux de carboxy-Hb (HbCO).

• 1 Maladies pulmonaires
  Les maladies pulmonaires sont la cause la plus fréquente des polyglobulies par hypoxémie. Ce retentissement hématologique reste cependant inconstant quelque soit le degré de désaturation en oxygène du sang artériel.
  • L’insuffisance respiratoire chronique est secondaire à une bronchopathie chronique obstructive (BPCO).
  • Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire explique l’hypoxémie du syndrome de Pickwick qui associe obésité, apnée du sommeil, cyanose avec hypercapnie et polyglobulie.
  • Le syndrome d’apnée du sommeil peut aboutir à créer une polyglobulie, surtout chez les sujets obèses en provoquant des périodes d’hypoxie profonde mais intermittentes. Toutes ces situations peuvent se compliquer d’une insuffisance cardiaque droite que la polyglobulie favorise par l’hypervoscosité et l’augmentation des pressions dans la cavité droite et l’artère pulmonaire. Une cyanose s’ajoute à l’érythrose.

• 2 Cardiopathies cyanogènes congénitales avec shunt droit gauche
  La polyglobulie est proportionnelle à la désaturation du sang artériel. Il s’agit de malformations congénitales avec shunt droit-gauche s’accompagnant de cyanose importante, d’un hippocratisme digital, de signes cardiaques auscultatoires propres à chaque anomalie. Il faut en rapprocher les fistules artérioveineuses pulmonaires de la maladie de Rendu-Osler.

• 3 Polyglobulie d’altitude
  Il s’agit d’une réponse physiologique à une baisse de la pression partielle en O2 de l’air ambiant (altitudes de 1500-3000m). Elle peut être responsable de maux de tête, de bourdonnements d’oreille, de taches scintillantes oculaires ou de somnolence (mal chronique des montagnes).

• b Polyglobulies sans hypoxémie
  Polyglobulies par défaut de libération d’oxygène par l’hémoglobine
  Il faut noter que l’augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène crée les conditions d’une hypoxie tissulaire.
  

  Les liaisons globine-hème-oxygène

• 1 Hyperaffinité de l’hémoglobine (Hb) pour l’O2
  Il s’agit d’une anomalie congénitale de l’Hb par mutation de l’hémoglobine modifiant les interactions hème-hème au sein de la molécule. La transmission est autosomale dominante et la polyglobulie souvent modérée et bien tolérée. Il s’agit de polyglobulie familiale par mutation sur la chaîne β>>α.
  La détermination de la P50 Elle permet de rechercher une affinité augmentée de l’Hb pour l’O2 en mesurant la P50 (cet examen est de moins en moins réalisé en France du fait des difficultés techniques de l’examen). La suspicion de l’existence d’une hémogobine hyperaffine impose la réalisation d’explorations éléctrophorétiques de l’hémoglobine de réalisation difficile.
  La P50 est diminuée < 23 mmHg (le 2-3 DPG est normal).
  Le diagnostic d’hémoglobine hyperaffine repose sur l’étude de la courbe d’affinité de l’Hb pour l’O2 ou P50 et le dosage du 2-3 DPG : si celui-ci est normal et la P50 diminuée, il existe une Hb hyperaffine et il faut rechercher une hémoglobine anormale par éléctrophorèse et électrofocalisation.

• 2 Déficit en 2-3 diphosphoglycérate kinase ou 2-3 diphosphoglycérate mutase (rare) : le déficit en 2-3 DPG augmente l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène. Il existe une mutation de la DPG-mutase.
  

  Courbe d’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène

  
  

  L’hémoglobine et rôle du 2-3 DPG au cours des échanges d’oxygène

  C Polyglobulies secondaires à une sécrétion inappropriée d’Epo
Elles sont associées dans la plupart des cas à des tumeurs bénignes ou malignes qui paraissent sécréter directement l’érythropoïétine (mise en évidence de l’ARNm dans les cellules tumorales du rein, du foie, de l’hémangioblastome du cervelet). Dans d’autres cas on peut écarter un effet indirect ou parfois une anomalie de sécrétion de l’érythropoïétine.

• 1 Les maladies tumorales
  Il s’agit de causes rares de polyglobulies (2%).
  Les tumeurs les plus fréquentes sont :
  • l’hypernéphome ou carcinome à cellules claires du rein de l’adulte : 2% des cas sont associées à une polyglobulie. Cette tumeur est responsable de 40% des polyglobulies secondaires avec sécrétion inappropriée d’Epo.
  • l’hépatocarcinome (5-10% des polyglobulies tumorales) et l’hémangioblastome du cervelet sont plus rarement en cause.
  • quelques cas de volumineux fibromes utérins, de tumeurs testiculaires androgénosécrétantes, de tumeurs surrénaliennes bénignes ou malignes ont été décrites comme causes potentielles de polyglobulie.

• 2 Causes rénales non tumorales
  Il s’agit des maladies rénales, essentiellement les kystes rénaux volumineux ou multiples, en cas d’hydronéphrose, de sténose de l’artère rénale, glomérulonéphrites. Les cas observés après transplantation rénale résultent d’une réponse érythropoïétinémique trop intense et parfois trop durable par le rein transplanté.

  D Polyglobulies familiales
Une polyglobulie avec élévation du taux d’érythropoïétine peut être observé en dehors d’un trouble de l’affinité de l’hémoglobine et d’une anomalie du 2-3 DPG.
Il peut exister une mutation du récepteur à l’érythropoïétine ou du gène VHL dans la polyglobulie familiale de Chouvache.

Diagnostic étiologique d’une polyglobulie vraie :

VII L’érythocytose idiopathique

L’érythrocytose idiopathique a été isolée des polyglobulies secondairesetprimairesparplusieursauteurs. Il s’agit d’une polyglobulievraienecomportantqu’une augmentation de la lignée rouge sans critères formels de la maladie de Vaquez sans cause secondairereconnue.Cetteentitéreprésente10-30%des polyglobulies vraies vues en Hématologie.
Le terme d’érythrocytose idiopathique s’applique à un groupe de patients ayant une augmentation du volume globulaire total supérieur à la normale calculée (polyglobulie vraie ou érythrocytose absolue) chez lesquels le diagnostic d’érythrocytose secondaire ou primitive ne peut être retenu après les explorations appropriées.
L’érythrocytose idiopathique est en fait une entité hétérogène. Devant une érythrocytose en apparence idiopathique, il faut mener une enquête étiologique qui inclut la recherche :

  A d’individus ayant une variation physiologique au-delà des valeurs normales retenues ;

  B de maladies de Vaquez débutantes : 10-15% des érythrocytoses idiopathiques évoluent vers un tableau typique de plyglobuliede Vaquez en quelques années. La mise en évidence de progéniteurs érythroïdes anormaux (pousse spontanée des BFU-E) amène à considérer qu’une partie de ces érythrocytose puressont de véritablessyndromesmyéloprolifératifsde type maladie de Vaquez de présentation atypique.

  C des érythrocytoses congénitales méconnues : anomalie du récepteur à l’érythropoïétine de nature souvent familiale (hérédité dominante) entraînant une perte de l’activité ligante de la portion intracytoplasmique des phosphatases à activité de régulation négative (il existe dès lors une pousse spontanée des BFU-E et une érythropoïétinémie basse) ; hémoglobines à affinité augmentée pour l’O2 ; absence congénitale du 2-3 DPG et augmentation du taux d’hémoglobine HbF.

  D de causes non reconnues ou non reconnaissables d’érythrocytoses acquises secondaires :

• a hypoxémies artérielles incluant des syndromes d’hypoventilation alvéolaire parfois nocturnes (mesure continue de la Sa02) et des malformations artério-veineuses pulmonaires ; intoxications tabagiques (dosage du taux d’HbCO) ;
• b pathologies hépatiques liées à une consommation alcoolique chronique, hépatomes, hépatohémangiome, hyperplasie nodulaire focale ;hépatite ;
• c lésions rénales : hypernéphrome, tumeur deWilms, polykystose ; sténose de l’artère rénale ; transplantation rénale ; hydronéphrose ; pathologie rénale parenchymateuse diffuse.
• d lésions endocriniennes : tumeurs surrénaliennens (syndrome de Cushing ; syndrome de Conn ; phéochromocytome) ; pathologie thyroïdienne.
• e tumeurs diverses : cérebelleuses, hémangiblastome ; tumeurs utérines ; tumeurs ovariennes ; tumeurs cutanées ; tumeurs bronchiques ; tumeurs parotidiennes ; lymphomes.
• f Médicaments : androgènes, cobalt, nickel.

Sur le plan clinique, les patients porteurs d’érythrocytose idiopathique sont avant tout de sexe masculin avec un âge médian au diagnostic de 55-60 ans. La moitié des patients sont reconnus à l’occasion d’une complication thrombotique. Les thromboses sont moins fréquentes lorsque l’hématocrite est ramené dans des valeurs normales. Les saignées apparaissent comme le traitement de choix pour réduire le taux d’hématocrite (au-dessous de 45%), s’il est supérieur à 54%. Cet objectif peut également s’appliquer aux patients ayant des valeurs moins élevées de l’hématocrite mais possédant par ailleurs d’autres facteurs de risque thrombotiques.

VIII Diagnostic différentiel : les autres syndromes myéloprolifératifs

Le diagnostic de maladie de Vaquez impose l’élimination des autres syndromes myéloprolifératifs :

• dans une forme hyperplaquettaire de maladie de Vaquez, il faut éliminer la thrombocythémie essentielle (TE) : le VGI est normal dans le TE ;
• la leucémie myéloïde chronique (LMC) est rarement polyglobulique : le caryotype sur moelle osseuse l’élimine, et la recherche du transcrit bcr-abl est négative ;
• la splénomégalie myéloïde est souvent anémique, il existe une poïkilocytose érythrocytaire témoin d’une myélofibrose médullaire ; il peut exister une érythromyélémie.

IX Evolution hématologique de la maladie de Vaquez

Les complications immédiates de la maladie de Vaquez sont vasculaires et thrombotiques.
Les complications tardives de la maladie de Vaquez sont hématologiques. Les complications hématologiques sont :

  A la polyglobulie dite dépassée ou « spent polyglobulie »
Elle survient dans 2-3% des cas, 3-19 ans après le diagnostic. Il survient une stabilisation spontanée du taux d’hématocrite voire une diminution progressive, sans signes de splénomégalie myéloïde (pas d’érythromyélmie, pas d’ostémyélosclérose) malgré une importante augmentation de volume de la rate. L’étude ferrocinétique montre que la métaplasie splénique est peu intense à ce stade.

  B le tableau de une splénomégalie myéloïde post-polyglobulique
Il survient dans 10-15% des cas après un intervalle de 10 ans suivant le diagnostic. On note une diminution de la polyglobulie voire l’apparition d’une anémie avec anomalies morphologiques érythrocytaires et poïkilocytose, l’apparition d’une myélémie, insuffisance médullaire, augmentation du volume de la rate. Cette évolution est confirmée par la biopsie ostéomédullaire montrant une myélofibrose. L’anémie à ce stade est plurifactorielle : hémodilution, séquestration splénique et insuffisance médullaire.
L’étude ferrocinétique montre des foyers d’érythropoïèse splénique avec ou sans érythropoïèse hépatique. Le décès survient en 2-3 ans par insuffisance cardiaque, complications infectieuses et hémorragiques consécutives à l’insuffisance médullaire.

  C la leucémie aiguë
Elle survient dans 1-2% des cas s’accompagnant d’un syndrome myélodysplasique avec excès de blastes ou véritable leucémie aiguë myéloïde. Sa survenue est précédée ou non d’un stade de polyglobulie dépassée ou d’une insuffisance médullaire avec métaplasie myéloïde. La question est posée du rôle dans l’évolution du phosphore 32 (10-13% des cas) mais aussi de l’hydroxy-urée ou du pipobroman sans démonstration formelle (survenue de leucémie aiguë dans 1.5% des cas si traitement par saignées seules). Il s’agit d’une leucémie aiguë myéloblastique secondaire souvent résistante aux chimiothérapies d’induction. Cela représente environ 15% des causes de décès dans la maladie de Vaquez.

X Traitement

L’objectif thérapeutique est de prévenir les complications thrombotiques et hémorragiques ainsi que les complications hématologiques induites.
La plupart des manifestations cliniques de la maladie de Vaquez vont s’amender avec le contrôle de l’hématocrite. Il faut prévenir les crises de gouttes liées à l’hyperuricémie (allopurinol) et les manifestations gastriques (ulcères) liées à l’hyperhistaminémie. Les manifestations à type d’érythromélalgies peuvent être traitées de façon efficace par de faibles doses d’aspirine (80-100 mg/j). Le prurit peut y être sensible (les antihistaminiques H1 ou H2 n’ont que peu d’effet sur le prurit). La correction des facteurs de risque cardio-vasculaires associées est un élément majeur de la prévention du risque vasculaire de la maladie de Vaquez (arrêt du tabagisme, traitement de l’HTA, d’une dyslipémie, d’une surcharge pondérale..).
L’approche essentielle du traitement d’attaque de la maladie de Vaquez est représenté par les saignées.

  A Les saignées
C’est le traitement d’urgence : saignée de 300 à 400 cc de sang 2 à 3 fois / semaine pour permettre une diminution de l’hématocrite en dessous de 45 % (en fonction de l’âge, du caractère symptomatique, de la comorbidité). Elles ne doivent pas constituer le traitement de fond car elles induisent une carence martiale et une thrombocytose réactionnelle avec augmentation du risque thrombotique. Ce traitement peut être mis en place chez des patients jeunes < 60 ans et n’ayant pas d’antécédents de thrombose. Les saignées déterminent au long cours une carence martiale (sa correction entraînerait une rechute de la maladie) et peuvent favoriser une hyperplaquettose secondaire responsable d’un risque accru d’accidents vasculaires.

  B Le traitement myélofreinateur
On utilise essentiellement l’Hydréa (hydroxy-urée) (1000-1500 mg/jour) et le Vercyte (Pipobroman) (25-50 mg/jour) pour maintenir un taux d’hématocrite < 45% . Ces traitements nécessitent une surveillance régulière en raison du risque d’aplasie médullaire. Ces traitements sont indiqués en complément des saignées chez les patients à haut risque thrombotique. Il faut déterminer la dose minimale efficace pour équilibrer la polyglobulie (Ht≤ 45%). Une macrocytose pouvant atteindre 120-130 µ3 se développe sous traitement par l’hydroxy-urée témoin du mécanisme d’action du médicament et de sa bonne compliance (induction d’une mégaloblastose médullaire). Les effets secondaires de l’hydroxyurée sont la sécheresse cutanée, aphtes buccaux, mélanonychie, parfois ulcères chroniques de jambe, voire favorise l’apparition d’épithéliomas cutanés. Le pipobroman entraîne parfois de la diarrhée et des rashs cutanés.

  C Le phosphore radioactif (P32)
Il permet en une seule injection d’obtenir un contrôle de la myéloprolifération pendant plusieurs mois. Il est réservé aux patients âgés ou aux patients ne pouvant pas s’astreindre à une surveillance régulière en raison du risque leucémogène de ce traitement.

  D L’interféron a Cette molécule sera préférée chez les femmes jeunes en âge de procréer. Les posologies sont de 3-5 MU / 3 fois par semaine. La médiane d’obtention de la réponse est de 12 semaines. Mais plus de 20% des patients arrêtent le traitement du fait des effets secondaires qui peuvent être observés, bien que moins fréquents à faible posologie (fatigue, nausées, syndrome grippal, anorexie, perte de poids, dépression, hypothyroïdie). Il faut maintenir un traitement d’entretien (3 MU / 3 fois par semaine).

  E Prévention des risques thrombotiques
On utilise une HBPM lors des alitements en utilisant la posologie ’haut risque’. Certains conseillent une injection d’HBPM lors des voyages longs (syndrome de la classe économique). Le traitement curatif est le même que dans le reste de la population.