NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
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I Définition

Il s’agit d’une prolifération lymphocytaire monoclonale B se caractérise par une infiltration des organes lymphoïdes périphériques et de la moelle osseuse par une population lymphoplasmocytaire monoclonale sécrétant presque toujours une IgM monoclonale (d’où le nom de macroglobulinémie).

II Epidémiologie

L’âge moyen est de 60 ans. La maladie touche plus d’hommes que de femmes : le sex ratio est de 2,5/1. L’incidence est de 2-4 nouveaux cas /an/106 habitants. La cause de la maladie est inconnue. Elle peut affecter plusieurs sujets d’une même famille. Les rares études cytogénétiques font ressortir trois anomalies chromosomiques prévalentes : la trisomie 12, la délétion 13q, les anomalies en 14q32.

III Circonstances de découverte

  A Formes latentes La macroglobulinémie de Waldenström peut être découverte fortuitement par une augmentation de la vitesse de sédimentation (pseudo VS par formation de rouleaux érythrocytaires [1]) (elle doit imposer la réalisation d’une éléctrophorèse des protéines sériques) ou un syndrome anémique.
Le début de la maladie est insidieux.

  B Etat général L’état général est la plupart du temps peu modifié. Les patients peuvent se plaindre d’une asthénie, sans fièvre et sans amaigrissement. Une altération de l’état général doit faire rechercher l’existence d’un syndrome anémique ou d’une insuffisance médullaire.

  C Signes liés à l’IgM monoclonale

• a Le syndrome d’hyperviscosité
  Il s’agit d’un syndrome d’hyperviscosité d’origine plasmatique liée à une hyperglobulinémie monoclonale. Les immunoglobulines de type IgM sont majoritairement associées à l’hyperviscosité. Le syndrome d’hyperviscosité est retrouvé dans 10-40% des cas de macroglobulinémie de Waldenström. Il est lié à l’accumulation et la polymérisation de la macroglobuline dans le sang. Il n’y a pas de parallélisme strict entre la concentration de la macroglobuline et la viscosité plasmatique et l’apparition des signes cliniques. Par contre, la viscosité augmente de façon exponentielle avec l’augmentation du pic. Cependant, on doit craindre ce phénomène lorsque la protidémie dépasse 100 g/l et le composant monoclonal 50 g/L. Une activité cryoprécipitante de l’immunoglobuline peut augmenter la viscosité (cryoglobulinémie de type 1).
  Le syndrome d’hyperviscosité se manifeste par des signes de pléthore circulatoire tels :
  • les signes neurologiques et/ou ou neuro-sensoriels : les manifestations neurosensorielles sont liées au ralentissement circulatoire auquel sont particulièrement sensibles le cortex cérébral (céphalées, vertiges, somnolence, impression de lourdeur de la tête, paresthésies, signes neuro-psychiques, torpeur, voire convulsions ou coma calme), la rétine (troubles visuels, vision floue, baisse d’acuité visuelle) et l’appareil cochléo-vestibulaire (bourdonnements d’oreille, hypoacousie), voire des signes déficitaires transitoires à type d’éclipses cérébrales. L’examen du fond d’œil serait évocateur : hémorragies, exsudats, courants granuleux, segmentations veineuses en « saucisse ».
  • et /ou de la présence de signes hémorragiques : les manifestations hémorragiques sont liées à l’interaction de la macroglobuline soit avec la membrane plaquettaire soit avec le facteur Willebrand (maladie de Willebrand acquise) soit avec la formation du caillot de fibrine. Les conséquences hémorragiques sont cutanées (purpura pétéchial), muqueuses nasales et buccales voire digestives (épistaxis, gingivorragies, hématurie, hémorragie digestive), rétiniennes (hémorragies en canoë).

• b Polyradiculonévrites chroniques démyélinisantes inflammatoires
  Une neuropathie périphérique sensitivo-motrice est observée dans 5% des cas. Les signes sont d’installation progressive, les paresthésies précoces. Une ataxie est très évocatrice du diagnostic de neuropathie macroglobulinémique. L’existence d’un tremblement d’attitude est parfois handicapant. L’examen histologique montre des lésions démyélinisantes. Un dépôt d’IgM en IF est observé dans 2/3 cas. Il existe une activité antimyéline du composant monoclonal. C’est dans ce cas que les échanges plasmatiques ont la plus grande efficacité.
• c Amylose
  La fréquence de l’amylose est faible dans la maladie de Waldenström (moins de 2%). L’atteinte cardiaque est au premier plan. Une glomérulopathie chronique peut traduire une amylose rénale ou être associée à une macrocryoglobulinémie (aspect memebranoprolifératif avec thrombi intravasculaire du floculus). Les manifestations rénales de la maladie de Waldenström sont habituellement latentes : dans 10% des cas, on peut retrouver une protéinurie de chaînes légères peu abondantes < 1gr/24 heures.
• d Activités auto-anticorps anti-érythrocytaire
  L’exemple le plus classique est une hémolyse immunologique à auto-anticorps froids ou une maladie des agglutinines froides. D’autres activités auto-anticorps peuvent être exprimées par la macroglobuline : facteur rhumatoïde, antimyéline.
• e Syndrome cryopathique
  Une activité cryoglobulinémique de l’IgM monoclonale peut être associée à un syndrome cryopathique.

  D Signes liés à la prolifération lymphoplasmocytaire

Une polyadénopathie de petite taille et une splénomégalie peut être rencontrée. D’autres localisations sont possibles : glandes lacrymales, anneau de Waldeyer, poumons sous forme d’infiltrats réticulonodulaires des bases, myocarde, peau avec placards infiltrés du visage. Une hépatomégalie est fréquente. Une diarrhée chronique peut résulter d’une localisation lymphoplasmocytaire ou d’une obstruction lymphatique par l’IgM. Les manifestations osseuses sont rares.
L’hémogramme montre rarement une hyperlymphocytose monoclonale et recherche une insuffisance médullaire.

IV Diagnostic positif

Il repose sur la mise en évidence :

• d’une macroglobuline sérique ;
• d’une prolifération lymphoplasmocytaire médullaire.

  A Macroglobuline sérique
L’électrophorèse des protéines sériques met en évidence une bande étroite migrant au sein des γ globulines et quantifie l’importance du composant monoclonal (> 5 g/l). La technique d’immunofixation permet de caractériser le type de la chaîne lourde μ et de la chaîne légère kappa ou lambda. Le critère de monoclonalité est la monotypie κ le plus souvent (2/3 cas) ou λ. Il existe une protéinurie de Bence Jones dans 75% des cas.

Macroglobulinémie de Waldenström

• a Electrophorèse des protéines sériques
  
  
  

• b Immunofixation sérique
  
  
  

  B Infiltration lymphoplasmocytaire
Elle n’est constante que dans la moelle osseuse. L’infiltration concerne un clone de cellules lymphoïdes B dont la maturation fonctionnelle est intermédiaire entre un petit lymphocyte et un plasmocyte. Cette caractéristique se reflète par l’aspect cytologique lymphoplasmocytaire des cellules lymphoïdes.

1 Le myélogramme [2]
Il est souvent suffisant pour déceler une population de cellules lymphoplasmocytaires un peu plus grandes qu’un lymphocyte, au cytoplasme modérément basophile et au noyau légèrement excentré. L’infiltration peut parfois s’écarter de la morphologie lymphoplasmocytaire par un aspect lymphocytaire et par un aspect plasmocytaire.

2 La biopsie ostéomédullaire [3]
En étude anatomopathologique, les cellules lymphoplasmocytaires sont souvent décrites en immunocytes. La présence d’inclusions intranucléaires PAS positives est évocatrice. Une immunoglobuline de membrane est exprimée sous forme d’une chaîne lourde μ parfois μ et δ, ne comportant qu’une seule classe de chaîne légère et partageant la spécificité idiotypique de la macroglobuline sérique. L’IgM monoclonale est aussi intracytoplasmique.
Les cellules lymphoplasmocytaires expriment les antigènes CD19, CD20, CD22 et inconstamment CD5 et CD23. La biopsie ostéo-médullaire montrerait l’existence une fibrose réticulinique associée à l’infiltration lymphoplasmocytaire et la présence de mastocytes.
Une hyperlymphocytose sanguine en général inférieure à 10 Giga/l est possible.

  C Diagnostic différentiel
Les diagnostics différentiels de la macroglobulinémie de Waldenström sont :

• le myélome à IgM (2% des myélomes) ;
• le syndrome de Schnitzler (urticaire chronique, ostéocondensation et IgM monoclonale) ;
• les rares LLC avec pic d’IgM < 5 g/L
• les MGUS à IgM.

V Diagnostic de gravité

Les facteurs pronostiques sont :

• l’âge ≥ 60 ans ;
• la présence d’une insuffisance médullaire. L’interprétation d’une anémie doit tenir compte de l’existence ou non d’une splénomégalie et de l’hémodilution liée à l’IgM sérique. Au besoin, seule l’étude du volume globulaire isotopique peut attester d’une anémie vraie.
• La présence d’une infiltration lymphoplasmocytaire extramédullaire ;
• La présence d’une protéinurie de Bence Jones est plus péjorative.

En cours d’évolution, peuvent apparaître un syndrome d’insuffisance médullaire, un déficit immunitaire, plus rarement une transformation cellulaire en lymphomes à grandes cellules B immunoblastique.
La survie médiane est de 5 à 7 ans.

VI Traitement

Une maladie de Waldenström de faible masse tumorale, asymptomatique et sans insuffisance médullaire doit bénéficier d’une abstention thérapeutique sous surveillance.
Si une thérapeutique est nécessaire, elle repose sur

• la chimiothérapie ;
• les plasmaphérèses ;
• les traitements symptomatiques.

  A Chimiothérapie
Il s’agit essentiellement du chloraminophène per os en continu (O,1 mg/kg/jour) ou en cure mensuelle, parfois l’association de cyclophosphamide et de méthylprednislone par voie orale ou une polychimiothérapie si forme tumorale prédominante : COP, CHOP.
L’intérêt de la fludarabine est à l’étude dans cette indication.

  B Plasmaphérèses
Les soustractions de plasma peuvent s’imposer en cas de syndrome d’hyperviscosité (troubles neurosensoriels ou hémorragiques) ou de neuropathie périphérique.

  C Traitements symptomatiques
Les complications de l’insuffisance médullaire peuvent nécessiter des transfusions sanguines, les complications bactériennes une antibiothérapie. La corticothérapie peut se justifier en cas d’anémie hémolytique auto-immune associée sauf dans les formes avec agglutinines froides elle est inefficace.

LES NEUROPATHIES LIÉES AUX IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES

Il faut noter que l’amylose immunoglobulinémique et la cryoglobulinémie sont des causes de neuropathies périphériques. Les autres neuropathies sont dépendantes de l’isotype de l’immunoglobuline :

• soit il s’agit d’une IgM monoclonale avec activité anti-myéline (anti-MAG) ;
• soit d’une neuropathie associée aux IgG et IgA ;
• soit d’un syndrome dont l’acronyme anglo-saxon est le syndrome POEMS pour polyneuropathie (P), organomégalie (O), endocrinopathie (E), immmunoglobuline monoclonale (M) et des modifications cutanées (S pour « skin »).

  a Les IgM anti-MAG

• 1 Polyradiculonévrites chroniques démyélinisantes inflammatoires
  Les polyneuropathies ou polyradiculonévrites chroniques démyélinisantes inflammatoires sont liées aux immunoglobulines monoclonales d’isotype IgM. Celles-ci ont la plupart des cas (50% des cas) une activité auto-immune anti-MAG, glycoprotéine associée à la myéline. L’IgM est dirigée contre un sucre qui appartient à cette glycoprotéine. L’activité est souvent croisée avec le même épitope carbohydrate d’un autre composant glycolipidique de la myéline, le sulfate-3-glycuronyl paragloboside ou SGPG. Elles sont hétérogènes sur le plan clinique, électrophysiologique et histopathologique.
  La polyneuropathie touche typiquement un sujet de la soixantaine, de façon symétrique et très lentement évolutive. Elle est à très nette prédominance sensitive et indolore affectant avant tout les membres inférieurs. Il existe souvent des paresthésies. L’atteinte peut toucher la sensibilité profonde et responsable d’ataxie avec chutes. Un déficit moteur distal peut survenir. Un tremblement postural intentionnel gêne la motricité et prédomine aux membres supérieurs.
  L’électrophysiologie montre une polyneuropathie démyélinisante nette, symétrique et à franche prédominance distale.
  Il existe le plus souvent une hyperprotéinorachie.
  L’histologie montre un élargissement en microscopie électronique des lamelles de la gaine myélénique liée à la position préférentielle de la MAG aux scissures de Schmitt-Lanterman.

  2 Polyradiculonévrites chroniques axonales
Il peut exister des polyneuropathies avec IgM monoclonale sans activité immunologique anti-myéline. Le lien des polyneuropathies axonales chroniques avec l’IgM n’est pas prouvé. Une forme axonale, sensitive et douloureuse, serait associée à la présence d’anticorps anti-sulphatide.

• b Les neuropathies liées aux IgG et aux IgA
  Aucune activité anticorps antimyéline ou anti-axone n’a été mise en évidence. Il n’y a pas d’Ig déposée dans le tissu nerveux, ni d’image de décompaction myélinique en étude ultrastructurale. On retrouve une IgG ou IgA monoclonale dans 15-20% des polyradiculonévrites chroniques idiopathiques. Certaines polyneuropathies axonales chroniques sont liées aux IgG ou IgA.

• c Le syndrome POEMS
  Il s’agit d’une maladie systémique liée à une prolifération plasmocytaire osseuse et ganglionnaire. La polyneuropathie est toujours présente. Elle débute par une atteinte sensitive des membres inférieurs et très rapidement sensitivo-motrice des quatre membres. L’atteinte clinique prédomine en distalité de façon symétrique.
  Il s’agit en EMG d’une poyradiculonévrite démyélinisante diffuse avec comme particularité une perte axonale précoce et souvent relevée dès le premier examen. Elle est associée très fréquemment à une hyperprotéinorachie. Un dépôt immunoglobulinique endoneural est retrouvé en étude ultrastructurale. La polyradiculoneuropathie chronique est souvent (40-80% des cas) associée à un œdème papillaire bilatéral.
  La polyradiculopathie est associée à :
  • une organomégalie : hépatosplénomégalie (60-90% des cas) ; polyadénopathie (50-85%) caractérisée par une hyperplasie folliculaire à centre clair associée à une prolifération plasmocytaire et une hyperplasie vasculaire interfolliculaire.
  • Une endocrinopathie : hypothyroïdie (45-60%) basse ou haute ; diabète (40%) ; hypogonadisme (45-100%) avec impuissance et gynécomastie chez l’homme, aménorrhée chez la femme ; hyperprolactinémie et hyperoestrogénie.
  • Une immunoglobuline monoclonale est présente dans 70-100% des cas. L’isotype de la chaîne lourde est le plus souvent IgA. L’isotype de la chaîne légère est lambda dans 100% des cas.
  • L’atteinte cutanée est présente dans 70-90% des cas : hyperpigmentation localisée ou diffuse, hypertrichose, acrosyndrome avec syndrome de raynaud et hippocratisme digital, sclérose cutanée en général diffuse, angiomes sous forme de taches rubis ou angiomes gloméruloïdes.
  • Autres manifestations à type d’oedèmes ou d’épanchements des séreuses liés à une fuite capillaire, glomérulopathies, une hypertension artérielle pulmonaire, une thrombocytose ou une polyglobulie.

• L’étiologie du POEMS est double :
  • 1. le premier type de prolifération plasmocytaire associé au syndrome POEMS est médullaire, sous la forme d’un myélome ostécondensant (2% des myélomes). Un myélome ostéocondensant est retrouvé dans 80% des syndromes POEMS. La prolifération plasmocytaire est axiale (rachis, bassin) ou peut concerner les os longs dans leur partie proximale.
  • 2. le deuxième type de prolifération plasmocytaire est ganglionnaire, sous la forme d’une maladie de Castelman multicentrique ou hyperplasie angiofolliculaire. Il faut éliminer une infection VIH associée. Elle peut évoluer vers un véritable lymphome ou une maladie de Kaposi. Une infection par un virus proche des herpès virus, le virus HHV-8, est fréquente.

LES MANIFESTATIONS AUTO-IMMUNES LIÉES AUX IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES

I Les agglutinines froides

La maladie des agglutinines froides (MAF) est une forme clinique particulière de la macroglobulinémie de Waldenström où l’IgM a une activité auto-anticorps anti-érythrocytaire d’activité anti-I, i, Ii. Le titre des agglutinines froides est très élevé, pouvant aller jusqu’à des taux > 1/512eme. L’hémolyse est chronique, rythmée par des variations saisonnières et des poussées hivernales.

II Inhibiteurs spontanés et acquis de l’hémostase primaire et de la coagulation

• 1. Il se fixe au récepteur plaquettaire appelé GPIb et entraîne l’agrégation plaquettaire au site des lésions endothéliales, par affinité du vWF au sous-endothélium .
• 2. Il constitue le transporteur plasmatique du facteur VIII coagulant (VIIIc) et le stabilise dans la circulation.

Il peut se produire qu’une immunoglobuline monoclonale associée à une hémopathie lymphoplasmocytaire présente une activité anti-vWF ou interférer avec ses propriétés physico-chimiques, sans liaison de type Ag-Ac.
Un grand nombre de patients sont asymptomatiques. Un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire et de topographie cutanéo-muqueuse est d’apparition récente (pas d’antécédent personnel ou familial de syndrome hémorragique) et peut apparaître de façon spontanée ou à l’occasion d’hémorragies de section.

Les tests utiles au diagnostic sont :

• un temps de saignement ou d’un PFA test allongé en présence d’un taux de plaquettes normal ;
• la réalisation d’un temps de céphaline activé allongé et le dosage de l’activité vWF par son activité d’agrégation à la ristocétine in vitro (vWF/RCO) (il s’agit du test le plus sensible et le plus spécifique) ou au collagène (vWF/CBA) (parfois plus sensible que le vWF/RCO) ;
• la mesure du facteur VIIIc ;
• voire l’analyse des multimères du vWF (diminution de la distribution des multimères de haut poids moléculaire par interférence d’une IgM).

Le traitement comprend l’administration de desmopressine (DDAVP) en cas de syndrome hémorragique ou d’administration de cryoprécipités de facteur VII/vWF ± administration d’IgIV s’il existe une gammapathie monoclonale de type IgG.

  B Auto-anticorps anti-facteur VIII
La présentation est stéréotypée : il s’agit de la survenue brutale d’un syndrome hémorragique associant des hématomes superficiels ou profonds (rétropéritoine, rétropharynx) parfois compressifs, voire des hémorragies digestives ou encore une hématurie macroscopique. Parfois, le syndrome hémorragique peut se révéler ou être aggravé à l’occasion d’un traumatisme accidentel, au décours d’un geste chirurgical ou d’un geste endoscopique. Le syndrome hémorragique est considéré comme majeur dans la majorité des cas.
Il existe un allongement isolé du temps de céphaline activé (TCA) et l’indice de Rosner, défini par la formule (A-B)/C x 100, est positif pour la présence d’un inhibiteur si le rapport est supérieur à 15% (A représente le temps du mélange témoin + malade à volume égal 1/1, B celui du plasma témoin et C celui du malade). La non-correction du TCA par l’adjonction de plasma témoin normal (indice de Rosner > 15%) traduit la présence d’un inhibiteur à caractériser.
Les immunoglobulines monoclonales constituent l’une des nombreuses étiologies des auto-anticorps anti-facteur VIII.

Diagnostic étiologique : maladies ou conditions conduisant à la survenue d’un inhibiteur acquis anti-FVIII
Polyarthrite rhumatoïde
Lupus érythémateux systémique
Dermatoses : psoriasis, pemphigus...
Grossesse (1ere grossesse, 3eme trimestre), post-partum
Hémopathies lymphoïdes : gammapathies monoclonales, lymphomes, LLC
Néoplasies : adénocarcinomes (côlon, prostate, poumon...)
Médicaments : pénicillines, sulfamides, ciprofloxacine, phénytoïne, interféron alpha
Asthme, allergies
Divers : sclérose en plaques, myasthénie, colites inflammatoires, syndrome de Sjögren, Horton, diabètes, hépatites.

Le traitement d’un auto-anticorps anti-facteur VIII repose sur :

• le traitement symptomatique du syndrome hémorragique : il a pour objectif de ramener le taux de FVIIIc à une valeur suffisante >1% : apport de FVIII humain (100 U/kg puis 10U/kg/h si syndrome hémorragique mineur et activité anti-VIII < 5 BU et/ou le DDAVP à la posologie de 0,3 µg/kg ; concentrés de cofacteurs du complexe prothrombinique standard ou activé (IIa+VIIa+IXa+Xa) tel l’Autoplex (50 U/kg) si syndrome hémorragique menaçant et/ou anti-VIII > 5BU.
• Le traitement immunomodulateur débute par la prednisone 1 mg/kg/jour pendant 3 semaines ± immunoglobulines à forte dose 1 g/kg x 2 jours ou si échec de ce traitement, association de cyclophosphamide 2 mg/kg/jour PO en association pendant 12 semaines ± plasmaphérèses.

LES CRYOGLOBULINÉMIES

Les cryoglobulinémies entraînent un syndrome cryopathique qui est lié à la présence d’une activité cryoglobulinémique de type I ou II. Les cryoglobulinémies sont définies par la présence dans le sérum d’immunoglobulines (Ig) qui précipitent au froid et se solubilisent lors du réchauffement. Les cryoglobulines se distinguent des autres cryoprotéines, les cryofibrinogènes et les agglutinines froides. Les cryoglobulinémies de type I sont composées d’une immunoglobuline monoclonale unique. Les cryoglobulinémies de type II représentent une cryoglobulinémie mixte car elle elles sont composées d’immunoglobulines polyclonales associées au composant monoclonal.

Dans la cryoglobuline monoclonale de type I, le cryoprécipité est composé d’une seule classe d’immunoglobuline souvent IgM plus rarement IgG. Le taux sérique est souvent élevé. Le précipité apparaît rapidement au froid. Ces formes sont le plus souvent associées à une hémopathies lympho-plasmocytaires de type macroglobulinémie de Waldenström (10% des IgM monoclonales sont cryoprécipitantes) ou myélome (5% des Ig myélomateuses sont cryopécipitantes).

Dans les cryoglobulinémies mixtes de type II, l’anticorps cryoprécipitant est composé d’une IgM monoclonale presque toujours kappa et d’une IgG polyclonale. Le taux est de faible poids (O,5-5 g/l). L’IgM possède souvent une activité rhumatoïde (anti-IgG).

  a Circonstances de découverte
Il se manifeste par des atteintes cutanées prédominantes (Tableau I). Des signes inflammatoires (urticaire a frigore) ou vasomoteurs (syndrome de Raynaud, acrocyanose, livedo) sont déclenchés par le froid. Il peut exister des signes ischémiques avec nécrose des extrémités. Les lésions sont dues à des occlusions vasculaires consécutives soit à la précipitation des cryoglobulines au froid soit au dépôt de complexes immuns (cryoglobulinémies mixtes).

Tableau I. Manifestations cliniques et biologiques des cryoglobulinémies

L’urticaire au froid est une éruption urticariennne systémique, d’évolution chronique dont les plaques restent fixées au-delà de 24 heures, sans prurit, déclenchée par une baisse relative de la température extérieure voire par le test au glaçon sur l’avant-bras.

Le syndrome de Raynaud est une acrocyanose vasculaire paroxystique. Leur diagnostic positif est purement clinique, basé sur les données de l’interrogatoire. Il est l’expression clinique d’un arrêt transitoire de la circulation artérielle au niveau des extrémités, déclenché par le froid (ou un stress). La crise paroxystique évolue en trois phases :

• la phase syncopale caractérisée par la décoloration des doigts qui deviennent exsangues et blancs (quelques minutes à une heure) ;
• la phase asphyxique chasse la précédente, elle s’accompagne de dysesthésies, de picotements et d’un engourdissement (elle dure 15-30 minutes) ;
• la phase érythermalgique termine la crise par un aspect rouge vermillon des doigts qui sont parfois douloureux ou brûlants (cette phase dure quelques minutes).
• Ces phénomènes touchent les doigts, rarement les pouces, peuvent atteindre les orteils, le nez, les oreilles et le menton. La crise est en règle bilatérale et symétrique. Leur rythme augmente nettement pendant la saison froide. Il existe de nombreuses formes atypiques : syncopale pure, asphyxique pure.

Le syndrome cryopathique peut être associé à :

• un purpura vasculaire qui survient volontiers au cours des périodes hivernales. Il est non prurigineux et intermittent. Il débute souvent aux membres inférieurs et pouvant s’étendre jusqu’à l’abdomen. L’atteinte du tronc et des membres supérieurs est rare et de la face est respectée. Il s’agit d’un purpura vasculaire infiltré, d’aspect pétéchial ou papulaire, rarement nécrotique. Il existe une vascularite leucocytoclasique et dépôts granuleux à l’histologie. Si un prélèvement précoce est réalisé (< 24 heures), l’étude en IF révèle la présence de dépôts hyalins composés d’immunoglobulines identiques à celles du cryopécipité. Si ce purpura s’associe à des macules érythémateuses et des nodules dermiques, il s’agit du tri-syndrome de Gougerot. Les poussées sont déclenchées par l’exposition au froid, mais aussi l’orthostatisme, les efforts prolongés. Les poussées sont précédées d’une sensation de brûlure, persistent 3-10 jours et laissent une hyperpigmentation brunâtre séquellaire. Des ulcères supramalléolaires peuvent être associés au purpura.
• Un syndrome articulaire peut se manifester sous forme d’arthralgies touchant les grosses articulations mains et genoux rarement chevilles et coudes, bilatérales et symétriques non déformantes et non migratrices.
• Un syndrome de néphropathie glomérulaire s’exprimant par une hématurie microscopique, une protéinurie et parfois une insuffisance rénale chronique modérée. Un syndrome néphrotique impur ou un syndrome néphritique aiguë peut survenir. Une HTA est fréquente. L’atteinte rénale s’observe préférentiellement chez les patients qui ont une cryoglobulinémie de type II, dont l’IgM kappa est le composant monoclonal. Histologiquement il s’agit d’une glomérulonéphrite membranoproliférative accompagné d’un infiltrat monocytaire important, de volumineux thrombi intraluminaux amorphes et éosinophiles, une membrane basale glomérulaire épaissie de façon diffuse avec aspect en double contour, une prolifération extracapillaire est rare. En IF, il existe des dépôts sous-endothéliaux et intraluminaux constitués d’immunoglobulines identiques à celles du cryoprécipité.
• Une atteinte neurologique touche le système nerveux périphérique :
  polyneuropathie sensitive ou sensitivo-motrice distale prédominante aux membres inférieurs ou mononeuropathies multiples. L’atteinte commence toujours par des troubles sensitifs superficiels avec douleurs et paresthésies asymétriques, devenant secondairement symétriques. Le déficit moteur est inconstant et peut s’installer secondairement par l’atteinte des loges antéro-externes des membres inférieurs, plutôt asymétriques. L’évolution se fait par poussées ou exacerbations déclenchées par une exposition au froid. L’étude électromyographique montre des lésions de dégénérescence axonale, avec une diminution des amplitudes moteurs et/ ou sensitifs, des vitesses de conduction motrice peu diminuées. Le diagnostic est facilité par la biopsie nerveuse qui montre l’oblitération des vasa nervorum par des dépôts hyalins d’immunoglobulines associée à une neuropathie axonale parfois démyélinisantes.
• Unsyndromed’hyperviscosité :
  le taux sérique de la cryoglobuline peut être important et engendrer des manifestations d’hyperviscosité (troubles neuro-sensoriels,syndrome hémorragique).

  b Diagnostic biologique
Les cryoglobulinémies nécessitent des techniques sensibles et spécifiques afin d’optimiser leur recherche. Le tube de prélèvement doit être maintenu à 37°C pendant au moins une heure avant la centrifugation à 37°C. Le sérum est placé à 4°C et au 8eme jour la présence d’une cryoglobulinémie est exclue en l’absence de précipitation. Un seuil de 50 mg/dl est habituellement retenu avant de prendre en compte la présence d’une cryoglobulinémie. Il n’y a pas de strict parallélisme entre l’importance des signes cliniques et la quantité de cryoglobuline présente dans le sérum. La température maximale de cryopécipitation peut varier de 11°C à 37°C.
Quand la recherche est positive à un taux significatif > 50 mg/ml, le typage de la cryoglobuline est nécessaire. Il se réalise par immunofixation ou par western-blot.
Des anomalies du complément peuvent être observées : diminution des composants précoces C1q, C2, C4 et du CH50, augmentation de l’inhibiteur du C1, concentration normale du C3, augmentation des composants tardifs C5 et C9.
Une activité facteur rhumatoïde peut être retrouvée.
Des anomalies biologiques hépatiques sont retrouvées dans les cryoglobulinémies mixtes : élévation des transaminases et/ou du taux des phosphatases alcalines.
La présence d’une activité cryoglobuline sérique peut perturber les résultats de l’hémogramme : autoagglutination des globules rouges, pseudomacrocytose, pseudoleucocytose, pseudothrombocytose. Elle peut faussement augmenter la VS, modifier le tracé électrophorétique des protéines sériques.