Anémie hémolytique

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Introduction

Devant une anémie régénérative, il faut :

affirmer l’hémolyse pathologique
puis réaliser le diagnostic étiologique.

Les anémies hémolytiques sont de mécanismes très divers et les étiologies sont donc nombreuses. L’existence d’une anémie hémolytique nécessite donc, la plupart des cas, le recours à l’hématologue pour affirmer le diagnostic étiologique.

Elles peuvent être :

de nature constitutionnelle et souvent corpusculaire ;
ou acquise, souvent de nature extracorpusculaire.

L’hémolyse peut être :

extravasculaire, tissulaire et macrophagique ;
ou intravasculaire.

Il existe une symptomatologie commune aux hémolyses pathologiques :

un syndrome anémique avec anémie normocytaire ou parfois modérément macrocytaire du fait de l’intense régénération érythropoïétique, normochrome, et régénérative (réticulocytes > 120 Giga/l) ;
associé à un syndrome ictérique [1] reflet d’un hypercatabolisme de l’hémoglobine et en particulier de l’hème. L’ictère est néanmoins inconstant et dépend de l’intensité de l’hémolyse et de la capacité de glycuroconjugaison hépatique.
La chute du taux d’haptoglobine est constante dans l’hémolyse, quel que soit son degré et sa topographie. Elle constitue le témoin majeur de cet hypercatabolisme de la molécule d’hémoglobine.

L’augmentation de la bilirubinémie est soit d’origine conjuguée (ictère cholestatique) soit d’origine non conjuguée ou libre.
Une hyperbilirubinémie libre est liée :

à une hémolyse pathologique, périphérique (anémie régénérative) ou intramédullaire (en général, anémie macrocytaire arégénérative). Le taux d’haptoglobine est toujours effondré.
à une résorption d’une hémorragie interne ou un hématome.
à un défaut de glycuroconjugaison :
- maladie de Gilbert ou cholémie familiale (hémogramme normal, taux de réticulocytes normal, taux d’haptoglobine normal, pas d’hémorragie) ;
- maladie de Crigler-Najjar à déficit complet grave.
- déficit de la glycuro-conjugaison physiologique et transitoire dans l’ictère néo-natal physiologique du nouveau-né.
- il existe une inhibition de la glycuro-conjugaison liée à des médicaments telles la rifampicine ou la novobiocine.

I Définition de l’hémolyse

L’hémolyse est définie par l’existence d’une diminution de la durée de vie des globules rouges [2].
La masse globulaire perdue de façon journalière devient supérieure au 1/120eme du total perdu normalement dans le cadre de l’hémolyse physiologique.

II Circonstances de découverte

Le tableau clinique associe un syndrome anémique à une splénomégalie et /ou un syndrome ictèrique et /ou une diminution du taux d’haptoglobine et de la LDH.

A Syndrome anémique

Le syndrome anémique peut être :

de constitution aiguë voire suraiguë : la tolérance du syndrome anémique est médiocre voire très mauvaise car aucun mécanisme compensateur de l’anémie n’a le temps de se mettre en place ;
de caractère chronique et mieux toléré.

B Syndrome ictérique

Il est le témoin clinique de l’augmentation du catabolisme érythrocytaire et de la dégradation de l’hémoglobine :

en cas d’hémolyse extra-vasculaire : splénomégalie, ictère cutanéo-muqueux, ictère néo-natal précoce.
en cas d’hémolyse intravasculaire : frissons, fièvre, douleurs lombaires, hémoglobinurie. Au maximum, il existe un choc hémolytique et un rein de choc anurique dans les hémolyses graves intravasculaires.

C Signes d’hyperplasie érythroblastique chronique

Les anémies hémolytiques constitutionnelles du fait de leur caractère chronique entraînent, chez l’enfant, des lésions osseuses touchant le rachis (ostéoporose, vertèbre dite de poisson), le crâne (hyperplasie du diploë avec crâne en poils de brosse). Il existe un aspect mongoloïde du visage et un aspect soufflé pseudokystique des phalanges. Il peut apparaître une érythropoïèse extramédullaire hépatosplénique. Le risque de lithiase vésiculaire pigmentaire est liée à l’hyperbilirubinémie libre chronique : elle comporte un risque de migration cholédocienne. Des ulcères de jambe peuvent être observés.

III Diagnostic positif d’hémolyse

Il se base sur :
A L’augmentation du taux des réticulocytes
Le taux de réticulocytes est supérieur à 120 Giga/l [3]

B La diminution voire effondrement du taux d’haptoglobine
Le taux d’haptoglobine [4] est inférieur à 0,5 g/L

C L‘augmentation du taux de la LDH [5]

D L’augmentation du taux de la bilirubinémie libre [6]

E Si le diagnostic est difficile
une étude isotopique de la durée de vie des GR au 51Cr révélant leur durée de vie raccourcie confirmera l’hémolyse.

IV Diagnostic étiologique de l’hémolyse

La démarche du diagnostic étiologique comprend (tableau I) :
A La recherche d’une cause évidente d’hémolyse toxique ou infectieuse [7].

B La réalisation d’un test de Coombs érythrocytaire afin d’identifier les hémolyses de nature immunologique ;

C Une étude cytologique de la morphologie érythrocytaire afin d’identifier les hémolyses constitutionnelles et les hémolyses acquises par fragmentation mécanique globulaire ;

D Réaliser un test de Ham-Dacie et une étude de l’expression des protéines DAF et MIRL afin d’identifier la maladie de Marchiafava-Micheli.

Tableau I. Démarche du diagnostic étiologique d’une hémolyse

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE IMMUNOLOGIQUE

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE IMMUNOLOGIQUE

Les anémies hémolytiques immunologiques ont en commun la fixation d’un anticorps sur un antigène de la membrane du globule rouge responsable de sa destruction accélérée :

soit directement par destruction intravasculaire par activation complémentaire (hémolyse intravasculaire rare) ;
soit par phagocytose macrophagique splénique et hépatique.

I Définition

Il s’agit d’anémies hémolytiques liées à la capacité hémolysante d’un anticorps à activité anti-érythrocytaire.

II Physiopathologie

Selon le type de l’anticorps pathogène pour la membrane du globule rouge, on distingue les antoanticorps, les alloanticorps et les anticorps immunoallergiques (Figure 1).

Figure 1. Classification des anticorps anti-érythrocytaires impliqués dans les hémolyses immunologiques

A Les hémolyses autoimmunes
Le sujet synthétise des autoanticorps contre un antigène normal de ses globules rouges (sujet C/C ou C/c qui synthétise un autoanticorps anti C). Il s’agit d’une véritable maladie auto-immune.

B Les hémolyses alloimmunes
L’alloanticorps réagit contre un antigène étranger :

soit après transfusion récente : l’antigène globulaire est reconnu par un anticorps naturel ou acquis,
soit au cours de la maladie hémolytique périnatale : l’anticorps est synthétisé par la mère contre un antigène globulaire fœtal hérité du père, il est capable de traversée trans-placentaire.

C Les hémolyses immunoallergiques
L’hémolyse est liée à la fixation d’un complexe antigène/anticorps sur la membrane du globule rouge. Il n’y a pas de reconnaissance antigénique globulaire par l’anticorps, le globule rouge est une victime innocente soit parce que l’allergène est fixé sur sa membrane (pénicilline) soit parce que le complexe antigène-anticorps se fixe passivement sur sa membrane.

III Circonstances de découverte

A Syndrome anémique
Il est d’apparition souvent aiguë ou de début insidieux. La fréquente apparition aiguë voire suraiguë de l’anémie hémolytique immunologique explique la mauvaise tolérance de l’organisme à l’anémie, en l’absence de la possibilité de mettre en place les mécanismes compensateurs.

B Syndrome d’hémolyse

a Si l’ hémolyse est extra vasculaire (tissulaire)
L’hémolyse est chronique avec association de la triade pâleur, subictère et splénomégalie.

b Si l’hémolyse est aiguë voire suraiguë
Le tableau peut être trompeur (diagnostic différentiel avec un syndrome infectieux) : frissons, fièvre, douleurs lombaires et parfois signes abdominaux, myalgies avec parfois signes neurologiques. Deux signes doivent attirer l’attention : la grande pâleur et la coloration noire des urines avec hémoglobinurie.

C Syndrome cryopathique
Il s’agit de manifestations vasculaires des extrémités, un syndrome de Raynaud lié à des agglutinines froides, une hémoglobinurie a frigore en rapport avec une hémolysine biphasique de Donath-Landsteiner.

IV Diagnostic positif

A Hémogramme
Il s’agit d’une anémie strictement isolée à l’hémogramme, anémie normocytaire ou discrètement macrocytaire, régénérative avec abaissement ou effondrement du taux d’haptoglobine

B Myélogramme
Le myélogramme non indispensable montrerait un nombre normal ou augmenté des érythroblastes qui sont de morphologie normale, sans signe de dysérythropoïèse.

C Etude isotopique de la durée de vie des globules rouges
L’étude isotopique montrerait une diminution de la durée de vie des GR.

D Test de Coombs érythrocytaire
Le test de Coombs érythrocytaire est positif [8] [9]
Le diagnostic d’hémolyse immunologique, qu’elle soit aiguë ou chronique, repose sur la constatation d’un test de Coombs positif, révélant la présence d’anticorps sur le globule rouge.
Le test de Coombs direct ou test à l’antiglobine permet de mettre en évidence la présence d’anticorps à la surface des hématies. Il s’agit d’un test d’agglutination d’hématies du malade (Figure 2).

Figure 2. Test de Coombs érythrocytaire

V Diagnostic étiologique

L’hémolyse est la conséquence d’un conflit immunologique se développant sur la membrane du globule rouge.

Les hémolyses immunologiques correspondent à trois situations cliniques :

A l’antigène est érythrocytaire et l’anticorps est un auto anticorps
Il s’agit d’une hémolyse auto-immune et l’anémie qui en découle sont décrite sous le nom d’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) (tableau II) ;

B l’antigène est érythrocytaire et l’anticorps est un alloanticorps
L’anticorps provient de la mère dans une situation d’incompatibilité fœto-maternelle : il s’agit d’une anémie hémolytique allo-immune. L’alloanticorps peut parfois être transmis par une transfusion.

C l’antigène n’est pas de nature érythrocytaire
Il s’agit du dépôt passif sur la membrane de l’hématie d’un complexe sérique Ag-Ac immunoallergique et c’est l’activation secondaire du complément qui détermine l’hémolyse. L’hématie représente le passager innocent.

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE AUTO-IMMUNE (AHAI)

Les anémies hémolytiques auto-immunes sont les plus fréquentes des anémies hémolytiques acquises.

Le diagnostic repose sur la réalisation du test de Coombs érythrocytaire.

Le test de Coombs érythrocytaire doit être complété :

d’une élution qui consiste à détacher les anticorps fixés sur les hématies par la chaleur ou des solvants : on étudie ainsi la spécificité antigénique de l’autoanticorps [10]
d’une étude du sérum afin de déceler des auto anticorps de faible affinité s’étant spontanément élués : c’est en particulier le cas des agglutinines froides dont il faut en déterminer le titre (1/32 à 1/1000) ;

Sur la base du résultat du test de Coombs érythrocytaire, on distingue 3 types d’AHAI (tableau II) :

les AHAI à auto-anticorps chauds ;
les AHAI à auto-anticorps froids ;
les AHAI à hémolysine biphasique.

I Les AHAI à auto-anticorps chauds

Les AHAI à auto-anticorps chaud représentent 60 à 70% des AHAI.

A Définition

Le test de Coombs montre une positivité de type IgG, ou IgG + complément. On y associe un groupage érythrocytaire et une recherche d’agglutinines irrégulières. La spécificité antigénique de l’anticorps touche les glycoprotéines du système Rhésus.

B Circonstances de découverte

L’hémolyse est habituellement extra-vasculaire et tissulaire (splénique et hépatique) et son installation est progressive et insidieuse (hémolyse chronique). Il peut exister une splénomégalie (50% des cas), un fébricule. Les urines sont foncées (methémoglobinurie). La réponse érythropoïétique et réticulocytaire peut manquer au diagnostic lorsque l’installation de l’anémie est aiguë et récente (hyperréticulocytose rétardée de quelques jours dans les formes aiguës) ou quand l’activité de l’anticorps touche les érythroblastes (existence d’une réticulocytopénie).

C Biologie

A l’hémogramme, une myélémie, une érythroblastémie, une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, une thrombocytose sont possiblement associées à l’anémie hémolytique (par un phénomène d’entraînement médullaire). Les fractions C3 et C4 peuvent être abaissées en cas de test de Coombs positif IgG +c ou c seul.
La spécificité se fait contre le système Rhésus [11].

D Diagnostic étiologique

Les circonstances pathologiques associées avec une AHAI sont diverses.

Médicaments (10-20%) (de type IgG exclusivement) induisant la production d’autoanticorps : alphaméthyl-dopa (20% de test de Coombs positif mais 0,3% d’hémolyse, le test de Coombs restant positif des mois après l’arrêt du traitement) et lévodopa, acide méfénamique, hydantoïnes, fludarabine.
Maladies auto-immunes (surtout IgG + c) : maladie lupique (AHAI inaugurale possible) : test de Coombs positif dans 40% des cas, hémolyse dans moins de 10%, recherche de signes cliniques, d’une thrombopénie immune associée (syndrome d’Evans), d’un anticoagulant de type antiphospholipidique, d’un titre élevé d’anticorps antinucléaires ; polyarthrite rhumatoÏde, sclérodermie, rectocolite hémorragique.
Déficits immunitaires : agammaglobulinémie congénitale, syndrome de déficit immunitaire acquis.
Hémopathies lymphoïdes : LLC (test de Coombs positif dans 5-25% des cas) ; lymphome T de type LAI (Coombs+ dans 50%) ; maladie de Waldenstöm ; rarement lymphomes non hodgkiniens surtout de bas grade ; tumeurs thymiques. Dans le cas des hémopathies malignes, le traitement de l’hémopathie n’a pas toujours d’influence sur l’évolution de l’AHAI qui doit bénéficier d’une corticothérapie.
Autres causes rares : kystes dermoïdes de l’ovaire, infections à cytomégalovirus, maladie du greffon contre l’hôte, maladie de Kawasaki, cirrhose (rarement).
Idiopathiques : 45% des cas.

Tableau II. Classification des anémies hémolytiques auto-immunes

E Traitement

Urgence médicale car la déglobulisation peut être rapide et sévère. La mortalité est de 10-20% liée à la maladie causale ou complications iatrogènes du traitement.

a Le traitement curatif est dominé par la corticothérapie [12]
Les éléments clés du traitement corticoïde sont (le traitement relève de services expérimentés) :
- une posologie 1mg/kg/jour par voie orale.
- le taux d’Hb augmente de 1-2 g/dL/semaine dans les formes cortico-sensibles.
- une décroissance de la corticothérapie à la disparition des signes d’hémolyse et un taux Hb normal : décroissance de 10 mg/semaine jusqu’à O,5 mg/kg/jour, puis 5 mg/mois. Ce traitement est efficace dans 60% des cas mais une corticothérapie chronique est nécessaire dans 50% des cas.
- l’échec de la corticothérapie à 3 semaines doit faire modifier la corticothérapie.

b Traitement des formes cortico-résistantes
Le traitement des formes d’AHAI cortico-résistantes repose sur la splénectomie (séquestration splénique prédominante à l’étude isotopique) ; le cyclophosphamide Endoxan® EDX : 500mg en « bolus »/15 jours ; la cyclosporine. Si la réponse est incomplète ou une rechute survient à moins de 1 an, les alternatives thérapeutiques sont (en 3eme ligne) un traitement d’entretien par danazol, azathioprine, cyclosporine, ou splénectomie. Est en cours d’étude dans le traitement des AHAI l’utilisation de l’anticorps monoclonal humanisé anti-CD20 ou rituximab (son utilisation semble très prometteuse).
c Transfusions
Seulement s’il existe une urgence vitale du fait de la gravité de la déglobulisation et/ou manifestations d’hypoxie tissulaire et viscérale : transfusions en petite quantité (un concentré érythocytaire) selon un rythme /12 heures (phénotypage difficile car agglutination spontanée, recherche d’un alloanticorps après absorption du sérum sur des globules rouges de même phénotype ; on choisit le culot globulaire ayant la réaction de compatibilité la meilleure avec le sérum du patient). Les GR transfusés sont rapidement détruits (aggravation transitoire de l’ictère).

II Les AHAI à auto-anticorps froids (agglutinines froides)

L’auto-anticorps agglutine les hématies à une température optimale de 4°C et fixe le complément entraînant l’hémolyse.

A AHAI aiguë associée à des agglutines froides transitoires

Il s’agit le plus souvent d’un enfant et l’hémolyse est souvent associée à une infection.

a Pneumopathie à Mycoplasma pneumoniae
Le prototype en est la pneumopathie à Mycoplasma pneumoniae. Il s’agit d’une anémie hémolytique à composante intravasculaire associée à des signes vasculaires ischémiques des extrémités déclenchés par le froid : acrocyanose, voire nécrose des extrémités. Le test de Coombs est positif généralement de type complément [13] . L’agglutinine froide est décelée dans le sérum analysé à 4°C, de titre peu élevé (1/16 à 1/64). La cible érythrocytaire est un antigène Ii (IgM polyclonale anti I).

b Autres étiologies
Il existe d’autres étiologies infectieuses : listériose, Osler ; infection à coxsackie ; paludisme, leishmaniose ; infection à cytomégalovirus, mononucléose infectieuse (IgM ou IgG anti i), infection VIH.

c Traitement
La corticothérapie, si besoin, est efficace. La guérison est obtenue en quelques jours ou semaines.

B AHAI chronique associée à des agglutines froides permanentes

L’auto-anticorps agglutinant est clonal : il s’agit le plus souvent d’IgM monoclonale à chaîne légère kappa, plus rarement d’isotype lambda ou une IgA ou IgG. L’immunoglobuline monoclonale est souvent associée ou précède une hémopathie lymphoïde.

a La maladie des agglutinines froides (MAF)
C’est une forme clinique particulière de la macroglobulinémie de Waldenström où l’IgM a une activité auto-anticorps anti-érythrocytaire d’activité anti-I, i, Ii. Le titre des agglutinines froides est très élevé, pouvant aller jusqu’à des taux > 1/512eme.
L’hémolyse est chronique, rythmée par des variations saisonnières et des poussées hivernales. Il existe une acrocyanose déclenchée par le froid, voire nécrose des extrémités à froid. L’anémie est souvent modérée, les globules rouges sont recouverts de C3 et C4 et les protègent contre la fixation de l’IgM. Il peut exister des poussées d’hémolyse intravasculaire.
Le test de Coombs est positif de type c. L’IgM est à un taux > 1/64eme. Il existe un pic monoclonal et une activité cryoglobuline fréquente dans ces formes chroniques. Il existe une baisse possible du C3 et C4.
La spécificité est surtout dans la MAF de type anti I (présent sur les hématies adultes) ou plus rarement anti i (présent sur les hématies de sang de cordon ou chez le nourrisson).
Traitement. L’abstention thérapeutique est souvent la seule solution avec séjour en région chaude en hiver. Corticothérapie et splénectomie sont inefficaces. Le danazol peut stabiliser l’hémolyse. Il faut éviter le froid (éducation du malade). La prescription d’acide folique est utile comme dans toute hémolyse chronique. En cas de poussée, il faut réchauffer la chambre et en cas de poussée aiguë sévère réaliser une plasmaphérèse pour tenter d’épurer l’IgM avec réchauffement du sang réinjecté (transfusion de concentrés globulaires réchauffés à 37°C, voire transfusion de culots globulaires lavés et chauffés). Parfois, les immunosuppresseurs peuvent être utiles pour diminuer le taux de l’agglutinine froide monoclonale (chlorambucil).
b Autres étiologies
Il existe d’autres étiologies possibles : lymphomes et maladie de Waldenström (spécificité anti i) ; maladies auto-immunes, maladies hépatiques (cirrhogènes ou hépatites), néoplasies coliques, pulmonaires, rénales, angiosarcome de Kaposi. Il peut s’agir d’une AHAI avec agglutinines froides de type idiopathique.

III Les AHAI avec hémolysine biphasique de Donath et Landsteiner

Elles représentent moins de 5% des AHAI. Elles sont observées plus souvent chez l’enfant au décours de certaines infections : Mycoplasma pneumoniae et infections virales : mononucléose infectieuse, oreillons, varicelle, rougeole ; infections rhino-pharyngées virales de l’enfant (anticorps IgG anti P + c) ; la vaccination anti-rougeoleuse [14].

Le tableau clinique est celui de l’hémoglobinurie paroxystique a frigore
Les signes infectieux d’allure grippaux (syndrome infectieux d’allure viral parfois de type rhino-pharyngitique) sont suivis d’une crise hémolytique aiguë pas toujours déclenchée par le froid : il s’agit d’une hémolyse intravasculaire avec hémoglobinurie et anémie parfois sévère, sans signes d’acrosyndrome (à l’inverse de la maladie des agglutinines froides). Il existe des frissons, des douleurs abdominales et lombaires ou des membres inférieurs. On peut observer une hémoglobinurie.

Diagnostic positif
Le test de Coombs est positif de type complément ou plus rarement IgG + Complément (l’IgG s’élue spontanément à chaud). L’anticorps, de type IgG est dit biphasique car il fixe le complément à froid (< 15°C), l’hémolyse a lieu à chaud (>30°C) [15]. Il s’agit d’une IgG froide, s’éluant à chaud, non agglutinante, fixant le complément. Il s’agit d’une immunoglobuline de type Donath-Landsteiner.Le test de Coombs indirect est positif à 4°C.

La cible est un antigène du système P. La guérison est le plus souvent spontanée. Si une transfusion est nécessaire, il faut utiliser une transfusion un concentré érythrocytaire isogroupe y compris dans le système P et réchauffer le produit à 37°C avant la transfusion.

Le traitement est le repos au chaud. Si une transfusion est nécessaire, il faut utiliser des culots globulaires réchauffés dans l’idéal du groupe P négatif (mais il s’agit d’un groupe rare). Le tableau initial est souvent dramatique, mais l’évolution bénigne. La corticothérapie souvent prescrite est d’efficacité incertaine.

IV Les formes rares d’AHAI

Il existe :

des anticorps chauds de type IgM : forme rare, dont l’étiologie essentielle est représentée par les lymphomes. L’hémolyse en majeure, intravasculaire. La cible de l’autoanticorps est représentée par des antigènes publics. Cette forme est aggravée par les transfusions. La mortalité est grande supérieure à 50%
des anticorps chauds de type IgA ; des agglutinines froides de type IgA : il n’existe pas d’activation complémentaire, donc pas d’hémolyse mais existence de troubles cutanés ;
un mélange d’IgG, IgM et IgA.

Il existe de rares cas d’anémies hémolytiques de nature immunologique à test de Coombs érythrocytaire négatif (< 5% des AHAI). Dans ce cas, il s’agit d’une anémie régénérative avec abaissement du taux d’haptoglobine, sans anomalie morphologique érythrocytaire, avec expression des protéines DAF et MIRL normale, sans dysérythropoïèse, avec pousse augmentée des progéniteurs érythroïdes, sans étiologie reconnue d’anémie. Dans 60% des cas, ces formes sont idiopathiques. Le contexte oriente : hémolyse et thrombopénie immunologique, déficit en IgA, présence de facteurs antinucléaires. L’étude de la durée de vie des GR au 51Cr est de type extracorpusculaire. Il s’agit de formes de bon pronostic.

LES ANÉMIES HÉMOLYTIQUES PAR ALLOANTICORPS

La formation d’un alloanticorps résulte d’une allo-immunisation érythrocytaire dans une situation materno-fœtale : c’est l’allo-immunisation de la mère contre des antigènes érythrocytaires du fœtus, à l’occasion de transfusions foeto-maternelles.
L’incompatibilité fœto-maternelle résulte de la transmission de la mère au fœtus d’anticorps maternels ayant pour cible des antigènes des hématies fœtales, par passage trans-placentaire des anticorps immuns.

I Incompatibilité D

A Définition

Il s’agit d’une allo-immunisation foeto-maternelle liée au facteur rhésus. C’est la forme d’anémie hémolytique par alloanticorps la plus fréquente et la plus grave.

B Physiopathologie

La mère est d/d et le père porteur de l’antigène D (D/D ou D/d). La probabilité d’un tel appariement est de 0,13 dans la population française. Les hématies fœtales D (> O,25 ml) passe la barrière placentaire soit de façon physiologique soit par favorisées par un avortement, un prélèvement pour amniocentèse, une césarienne, une rupture de grossesse extra-utérine, des manœuvres obstétricales.
Ces hématies D sont immunogènes et une réponse immunitaire est observée chez 70% des femmes dd (surtout quand les hématies fœtales sont compatibles dans le système ABO). L’anticorps est d’abord de type IgM puis IgG après réactivation (manifestations hémolytiques fœtales seulement lors de la 2eme grossesse, la première grossesse étant normale) [16] . Lors de la deuxième grossesse incompatible, les anticorps sont réactivés : leur passage transplacentaire génère une hémolyse des hématies fœtales.

C Manifestations cliniques

Les manifestations d’hémolyse surviennent chez le fœtus à partir de la 6eme semaine et s’aggravent à partir du 4eme mois. Il existe une anémie, une insuffisance cardiaque (anasarque foeto-placentaire), une réponse érythroblastique médullaire avec hépatosplénomégalie, hyperplasie osseuse et érythroblastémie, un ictère néo-natal précoce à bilirubine libre (toxicité pour les noyaux gris centraux si bilirubinémie libre > 180 mg/l) [17]. A la naissance, il existe un tableau d’anémie hémolytique néonatale. L’allo-immunisation peut se révéler par un accouchement d’enfant mort-né, des avortements répétés.

D Diagnostic positif

Il repose sur le groupage de la mère et l’enfant, le test de Coombs sur le sang de cordon, l’agglutination des hématies foetales par le sérum maternel.

E Traitement

Le dépistage de l’allo-immunisation est obligatoire depuis le décret de 1992 imposant une recherche d’agglutinines irrégulières pendant la grossesse pour les femmes Rhésus négatives au 2eme, 6eme, 8eme et 9eme mois. Pour les femmes rhésus positives, seule une recherche est obligatoire au 2eme mois, sauf s’il existe un antécédent transfusionnel.

En cas de dépistage d’agglutinines irrégulières anti-D, il faut :

réaliser une surveillance clinique ;
réaliser une surveillance biologique maternelle : titrage des anticorps irréguliers bimensuel voire hebdomadaire, le risque étant important après 4UI/mL ;
réaliser une surveillance fœtale par échographie bimensuelle voire hebdomadaire ;
en cas d’atteinte fœtale, le traitement dépend du terme de la grossesse : l’accouchement prématuré est envisageable après 34-35 semaines d’aménorrhée. Sinon, on peut utiliser des transfusions érythrocytaires in utero de globules rouges Rh négatifs si taux d’Hb < 8 g/dL (intra péritonéale si abords vasculaires difficiles, intra funiculaire). Ce type de traitements relève de services d’obstétrique très spécialisés.

La prévention repose sur l’injection intraveineuse d’immunoglobulines spécifiques anti-D (100 µg < 72 heures) dans toutes les situations à risque d’immunisation [18]. Cette injection inhibe la production d’anticorps anti-D.

II Autres incompatibilités

A Incompatibilité ABO

C’est aujourd’hui la plus fréquente. Elle est liée à des anticorps acquis anti-A (mère 0 s’immunisant contre des hématies fœtales A et produisant des IgG acquis traversant le placenta) ou anti-B par immunisation active. Les hétéro-immunisations facilitent ce syndrome soit par transfusion avant la grossesse ou soit par vaccins contenant des antigènes A ou B. Elle concerne 5% des grossesses et peut être observée lors de la 1ere grossesse. L’hémolyse fœtale est généralement de faible intensité, l’anémie est très modérée et nécessite rarement une attitude thérapeutique [19]. Le risque d’ictère nucléaire est faible (< 2%).

B Autres systèmes antigéniques

D’autres antigènes de groupes sanguins (incidence 0,5%) ont été impliquées dans la production d’alloanticorps maternels : antigènes des systèmes Rhésus (c,C, e, E), Kell (K), Duffy(Fy), Kidd (Jk), MNSs, Lewis.

LES ANÉMIES HÉMOLYTIQUES IMMUNO-ALLERGIQUES

Les anémies hémolytiques immuno-allergiques sont beaucoup plus rares que les AHAI. Elles sont liées à une sensibilisation par un médicament et à la formation d’un complexe antigène-anticorps, l’allergène étant un médicament (molécule active, métabolite ou excipient) provoquant la formation d’un anticorps antimédicament à l’occasion d’un premier traitement. C’est la poursuite de ce médicament ou sa réintroduction qui provoque l’hémolyse [20].

A Circonstances de découverte

Elles apparaissent lors de la réintroduction médicamenteuse sous forme d’une crise hémolytique intravasculaire avec anémie aiguë, hémoglobinémie, choc et défaillance rénale aiguë ; ou hémolyse subaiguë et extravasculaire [21].

B Diagnostic positif

Il repose sur la positivité du test de Coombs de type IgG, IgG + Complément ou C’ seul. L’anticorps élué n’a aucune spécificité antiglobule rouge, il n’est actif qu’en présence du médicament. Si le test de Coombs érythrocytaire est négatif, il faut réaliser un test de Coombs indirect car l’anticorps actif en présence du médicament est retrouvé dans le sérum [22]. Il faut par ailleurs préciser à l’interrogatoire les prises médicamenteuses antérieures et leur chronologie.

C Médicaments en cause

Il s’agit de petites molécules, à noyau β-lactame (pénicillines, céphalosporines) (3%) ; sulfamides, isoniazide, rifampicine, quinine et quinidine, chlorpromazine, hydralazine, aspirine, amidopyrine, antitumoraux comme le platine, l’ellipticine, le téniposide.

D Traitement

Il consiste en l’arrêt du médicament et éventuellement transfusionnel si anémie sévère ou avec signes de souffrance tissulaire. L’accident doit être signalé au service de pharmacovigilance. La reprise du traitement entraînerait une nouvelle chute rapide de l’hémoglobine.

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE MÉCANIQUE

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE MÉCANIQUE PAR FRAGMENTATION GLOBULAIRE

Les anémies hémolytiques d’origine mécanique sont dues à une destruction directe des globules rouges dans la circulation par effraction sur un obstacle intravasculaire. Les turbulences provoquées lors du passage des hématies dans des vaisseaux altérés (angiopathies thrombotiques) provoquent une hémolyse mécanique associée àn une fragmentation de globules rouges et une schizocytose.

I Les Microangiopathies thrombotiques

Les microangiopathies thrombotiques sont caractérisées par l’association d’une anémie hémolytique mécanique, d’une thrombopénie périphérique et de lésions thrombotiques des ptits vaisseaux, capillaires et artérioles.

A Définition

La microangiopathie thrombotique (MAT) est définie par la présence élective, dans la microcirculation sanguine (capillaires et artérioles) de lésions non spécifiques de souffrance endothéliale associées à des lésions spécifiques constituées de thrombi plaquettaires riches en facteur Willebrand (wWF) mais pauvres en fibrine [23].

B Circonstances de découverte

Cette atteinte élective de la microcirculation explique :

a le syndrome anémique
Il s’agit d’une anémie hémolytique mécanique par une fragmentation des érythrocytes sur les thrombi plaquettaires et formation de schizocytes reconnus à l’analyse du frottis érythrocytaire (Figure 3) ;
Figure 3. Schizocytose dans une MAT

Noter la schizocytose et l’absence de plaquettes sur le frottis sanguin (thrombopénie liée à une formation de thrombi plaquettaires dans la microcirculation)

b la thrombopénie
Le syndrome anémique est associé à une thrombopénie périphérique due à une consommation périphérique des plaquettes au sein de ces thrombi.
c Les signes cliniques additionnels
Les signes cliniques (insuffisance rénale, déficit neurologique...) associés à la bicytopénie témoignent de l’ischémie viscérale secondaire à l’atteinte de la microcirculation de différents organes.

C Diagnostic positif

Le diagnostic de MAT se pose sur l’existence d’une bicytopénie régénérative (réticulocytes > 120 Giga/l) témoignant du caractère périphérique de l’anémie et de la thrombopénie observées.

La MAT associe :

une anémie normocytaire régénérative associée à des signes d’hémolyse : effondrement du taux d’haptoglobine et possible hémoglobinurie. Le test de Coombs est négatif. Il existe des schizocytes à l’examen du frottis érythrocytaire (Figure 3) [24].
une thrombopénie périphérique associée à une fibrinogénémie normale et un taux de D-Dimères normal ou discrètement augmenté [25].

Sont associés :

des signes biologiques de souffrance viscérale : élévation du taux de la créatininémie témoignant de la souffrance rénale et glomérulaire ; élévation des transaminases témoignant de la souffrance hépatique...
une fièvre est possible.

L’expression d’une MAT peut se limiter à une bicytopénie hématologique.

D Diagnostic étiologique

On distingue :

des MAT à début brutal : ce sont le syndrome hémolytique et urémique (SHU) du nourrisson, le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), les microangiopathies de la grossesse (toxémie gravidique et syndrome HELLP).
des MAT chroniques : la microangiopathie du cancer.

Le syndrome hémolytique et urémique du nourisson (SHU)

Le SHU touche les nourrissons et les jeunes enfants dans les deux premières années de la vie. Il peut toucher l’adulte jeune. Son évolution est aiguë. Il est caractérisé par une atteinte hématologique associée à une atteinte rénale constante.

a Epidémiologie
- Dans sa forme classique, le SHU dit post-diarrhéique ou épidémique est déclenché lors d’une infection entérale (diarrhée parfois sanglante, gastroentérite) par des bactéries productrices de vérotoxines (shigelles, E.Coli 0157 :H7). Il survient chez un enfant en bonne santé soit de façon sporadique soit de façon épidémique. Les infections à pneumocoque, salmonelles peuvent parfois être mises en cause. De façon exceptionnelle des vaccinations ont été incriminées (diphtérie, coqueluche, tétanos, poliomyélite, rougeole, rubéole..).
- Il existe des formes récidivantes de SHU et une forme atypique sporadique ou familiale de l’enfant associé à un déficit en facteur régulateur de l’activation de la voie alterne du complément, le facteur H, expliquant l’activation des cellules endothéliales par le complément et la baisse associée du C3.
- Il existe aussi une forme de SHU sporadique de l’adulte non associé aux shiga-toxines.

b Physiopathologie
Dans le SHU, les toxines bactériennes (vérotoxine, TNF d’origine bactérienne...) ou le complément (dans le déficit en facteur H) stimulent les cellules endothéliales qui libèrent massivement des grands multimères de facteurs Willebrand (wWF). Ces grands multimères sont capables de se fixer aux plaquettes et de les activer de façon efficace.
Ce phénomène génère une hyperagrégabilité plaquettaire et la formation de microthrombi glomérulaires.

c Circonstances de découverte
Il existe dans la forme classique une phase prodromique avec fièvre et troubles digestifs. Le début est brutal, associant un syndrome anémique, des douleurs abdominales des vomissements et des urines sombres et oligo-anuriques. Un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire peut y être associé. Trente pour cent des SHU peuvent se compliquer de signes neurologiques.

d Diagnostic positif
- 1 Il existe une anémie hémolytique mécanique régénérative et hémolytique, associée à une schizocytose. Une thrombopénie est observée dans 90% des cas le plus souvent modérée supérieure à 40 Giga/L. Il n’existe pas de CIVD.
- 2 Il existe une insuffisance rénale avec albuminurie, hématurie et leucocyturie microscopiques. Elle est l’élément majeur de l’évolution (dialyse souvent nécessaire).
- 3 Le complément total ainsi que les fractions C3 et C4 peuvent être abaissées.
- 4 Dans les formes atypiques sans schizocytose, la biopsie rénale est nécessaire : elle montre des glomérules congestifs et infarcis avec des thromboses hyalines des capillaires glomérulaires (il sont PAS+). Dans les formes plus sévères, les artérioles glomérulaires afférentes sont atteintes voire les artères interlobulaires. Il s’agit d’une artériopathie occlusive qui peut s’accompagner de nécrose corticale. L’extension artériolaire des lésions rénales est de mauvais pronostic

e Traitement
Il fait appel :
- au traitement symptomatique de l’insuffisance rénale, de l’anurie (corrections hydro-électrolytiques et de l’équilibre acido-basique, hémodialyse si anurie persistante malgré les diurétiques) et de l’HTA associée ;
- au traitement spécifique visant à diminuer la formation de thrombi glomérulaires et artériolaires : héparine à dose efficace et antiagrégants plaquettaires ; échanges plasmatiques dans les formes sévères de l’adulte jeune afin d’épurer les grands multimères de facteur wWF.

La mortalité est faible inférieure à 5%. La récupération de la fonction rénale n’est observée dans 70% des cas. La sévérité est liée à la durée de l’anurie. Il existe des lésions vasculaires rénales séquellaires possibles avec HTA de l’adolescent ou l’adulte.

Le purpura thrombopénique (PTT) ou Syndrome de Moschcowitz

C’est une forme particulière de MAT caractérisée sur le plan clinique par la fréquence de l’atteinte neurologique et sur le plan thérapeutique par l’efficacité de la plasmathérapie. Son incidence serait de 3 à 7 cas pour 1000000 habitants. Il est à prédominance féminine (2F/1H). Il survient chez l’adulte jeune caractérisé par l’association de 5 signes cardinaux :

une anémie hémolytique mécanique ;
une thrombopénie ;
de la fièvre ;
une atteinte du système nerveux central ;
et une atteinte rénale.

a Physiopathologie
La physiopathologie du PTT associe 2 éléments majeurs : les anomalies de la protéolyse du facteur Willebrand (wWF) [26] et l’atteinte endothéliale [27] (Figure 4).
Figure 4. Mécanismes responsables de la formation de thrombi plaquettaires dans le PTT

b Circonstances de découverte
Ce syndrome peut survenir à tout âge mais il est plus fréquemment observé au cours de la quatrième décennie.
Le PTT associe :
- 1 une anémie hémolytique mécanique avec schizocytose et thrombopénie caractéristique par formation de thrombi plaquettaires.
- 2 une altération de la micro circulation glomérulaire avec protéinurie et insuffisance rénale ;
- 3 des signes neurologiques ou sensoriels (céphalées, confusion, parésie, dysarthrie, diplopie, amaurose, convulsion, coma (microangiopathie encéphalique).
- 4 une fièvre est généralement observée.

Cette association est inconstante et un PTT peut se limiter à une bicytopénie.
L’atteinte neurologique, l’insuffisance rénale et la fièvre ne sont plus indispensables au diagnostic de PTT, ces manifestations peuvent être tardives et leur absence ne doit pas retarder le traitement.
Le diagnostic ne requiert que la présence d’une anémie hémolytique mécanique associée à une thrombopénie, en dehors d’une hypertension artérielle maligne ou d’une coagulopathie intravasculaire disséminée sévère.

c Diagnostic étiologique
On distingue quatre grandes formes évolutives de PTT. L’intervention du déficit en wWF-cp et/ou de l’atteinte endothéliale varie selon les formes de PTT (Figure 5).
Figure 5. Rôle respectif du déficit en protéase spécifique de clivage du facteur wWF (wWF-cp) et de la souffrance endothéliale dans les différentes formes de PTT
- 1 Les PTT récurrents de l’enfant
  La première poussée de la maladie a lieu en général avant 10 ans et parfois même dès la naissance (tableau d’hémolyse et de thrombopénie néo-natales inexpliquées et nécessitant une exsanguino-transfusion). Il existe une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie parfois profonde et une insuffisance rénale d’intensité variable avec protéinurie, hématurie, hypercréatininémie transitoire voire anurie. L’épisode est spontané ou déclenché par un évènement infectieux. Les poussées sont récidivantes avec restitution ad integrum ou au bout de quelques années, insuffisance rénale chronique, atteinte ischémique encéphalique ou bicytopénie chronique. Les poussées sont sensibles et prévenues par la plasmathérapie.
  Le diagnostic différentiel est bien sûr le SHU (le PTT récurrent de l’enfant est souvent confondu avec ce diagnostic). En fait, le PTT récurrent de l’enfant présente un déficit constitutionnel en wWF-cp (forme congénitale de PTT, de transmission autosomique récessive).

2 Les PTT récurrents de l’adulte
Il en existe deux formes :
- la forme constitutionnelle à révélation tardive (vers l’âge de 30 ans) : il existe un déficit congénital en wWF-cp (poussées spontanées ou déclenchée par une infection banale ou grossesse)
- la forme acquise idiopathique ou associée à une maladie auto-immune : Il existe un auto-anticorps anti-wWF-cp de type IgG inhibitrices. Cette forme peut être associée à d’autres maladies dysimmunitaires : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Still, syndrome de Gougerot-Sjögren, sclérodermie, périartérite noueuse, cryoglobulinémie post-hépatite C. Le traitement du PTT associé au lupus érythémateux aigu disséminé associe de manière systématique des immunosuppresseurs (corticoïdes, vincristine, cyclophosphamide) à la plasmathérapie : la mortalité est de 25% en rapport avec la difficulté diagnostique dans le cadre d’un lupus actif.

3 Les PTT sporadiques de l’adulte
Il s’agit surtout des PTT induits par des médicaments (Tableau III). Le mécanisme est immuno-allergique dans l’utilisation de la ticlopidine et le clopidrogel (paradoxalement utilisés comme antiagrégants plaquettaires) par un mécanisme d’acquisition en anticorps anti-wWF-cp (IgG inhibitrices). Le PTT est réversible à l’arrêt du médicament.

Tableau III. Médicaments susceptibles de déclencher un épisode de PTT

Les autres médicaments responsables sont :

des dérivés quinidiniques responsables de l’apparition d’anticorps antiplaquettes et de la libération de radicaux libres toxiques pour l’endothélium ;
des contraceptifs oraux ;
des immunosuppresseurs : cyclosporine, FK 506 ;
des chimiothérapies antitumorales : il existe des microangiopathies associées aux traitements chimiothérapeutiques (mitomycine C, méthyl-CCNU, cisplatine + bléomycine, daunorubicine + cytosine arabinoside). Le tableau clinique débute plusieurs semaines à un an après le traitement. Le tableau est identique à celui du PTT mais la fièvre et l’atteinte neurologique sont plus rares. Il peut exister une insuffisance rénale, une HTA et une atteinte pulmonaire hypoxémiante lié à un œdème lésionnel. Les échanges plasmatiques peuvent améliorer les signes hématologiques. Les transfusions doivent être évitées car elles peuvent aggraver les anomalies rénales et pulmonaires. Le pronostic est grave (50% de décès par complications pulmonaires et rénales).
La quinine et ses dérivés et la ticlopidine : un authentique tableau de PTT peut se développer sous ces médicaments. Le traitement fait appel à l’arrêt du médicament et au traitement symptomatique.

La production de radicaux libres toxiques pour l’endothélium serait le mécanisme principal des PTT médicament-induits.

4 Cas particuliers de PTT associés à certains contextes cliniques
- Association PTT-infections
  Tout processus infectieux peut déclencher un PTT soit par trouble du métabolisme du facteur wWF (inhibition de la wWF-cp) soit par toxicité directe pour l’endothélium.
  Dans le PTT lié à l’infection VIH, il existe un tropisme du VIH des agents infectieux opportunistes (CMV) pour l’endothélium, la production de cytokines pro-inflammatoires et la production d’autoanticorps anti-endothélium et antiphospholipides. Certains médicaments utilisés aident à l’induction du PTT.
- Association PTT-grossesse
  L’implication de la grossesse dans le déclenchement du PTT est expliquée par l’augmentation physiologique des taux plasmatiques de wWF rendant indispensable une protéolyse normale pour maintenir l’homéostasie (déficit préalable en wWF-cp ou terrain dysimmunitaire avec auto-anticorps anti-wWF-cp). La grossesse semble constituer une situation seulement catalysante du PTT. L’échange plasmatique semble également le traitement de choix.
- Association PTT et greffe de moelle osseuse
  L’association est plus fréquente en allogreffe que en autogreffe (incidence immunologique dans le cadre d’une réaction du greffon contre l’hôte). Il existe de plus une incidence accrue d’infections sévères associées au PTT post-greffe (bactériennes, virales ou fongiques), d’irradiation corporelle totale préalable, de traitements immunosuppresseurs (rôle de la cyclosporine), de maladie veino-occlusive. La plasmathérapie est irrégulièrement efficace (syndrome PTT-like) (l’activité de la protéase wWF-cp est normale). Il semble exister dans ce cadre une atteinte privilégiée de l’endothélium. La prise en charge doit inclure le traitement des facteurs déclenchants (infections opportunistes bactériennes ou virales, traitement immunosuppresseurs ou réaction immunitaire du greffon contre l’hôte) et l’intérêt du défibrotide est à l’étude : il augmente la concentration plasmatique du la PGI-2 et de l’activateur tissulaire du plasminogène et inhibe l’agrégation plaquettaire.
- Association PTT et cancers
  L’émergence d’un PTT au cours de l’évolution d’un cancer révèle le rôle des agents chimiothérapeutiques, l’existence d’une apoptose endothéliale induite par les cytokines, la formation de micro thrombi tumoraux.

d Diagnostic différentiel
Le PTT doit être différencié de l’endocardite bactérienne, de la maladie lupique (troubles neurologiques fébrile, atteinte glomérulaire rénale, thrombopénie).

e Le traitement du PTT
C’est une urgence médicale. Une guérison spontanée est observée seulement dans 30% des cas.
- 1 Facteurs pronostiques du PTT
  L’évolution du PTT est difficile à prévoir. Un score pronostique a été établi par Rose et Eldor (Tableau IV). Le score de Rose et Eldor reflète la gravité initiale du PTT, mais pas toujours prédictif de la sensibilité du PTT au traitement ni de son évolution à court et à long terme. Cependant il est important de réaliser une prise en charge en unité de soins intensifs ou en milieu de réanimation médicale un score de Rose et Eldor élevé, défini par la présence d’une atteinte neurologique ou d’une thrombopénie < 20 Giga/L, ceci afin de mettre en place un traitement par échanges plasmatiques.
  Tableau IV. Score pronostique de Rose et Eldor

2 Plasmathérapie
Le traitement de référence qui a bouleversé l’évolution du PTT est la plasmathérapie (Tableau V).
Le plasma constitue l’agent thérapeutique du PTT. Les perfusions de plasma peuvent être administrées seules ou plus souvent associée aux échanges plasmatiques. Le plasma doit s’administrer à fortes doses ≥ 30 mL/kg et de manière quotidienne, ce qui impose souvent le recours aux échanges plasmatiques du fait de la surcharge volémique induite. Le produit le plus communément utilisé en France dans les MAT est le plasma viro-atténué dont le taux de la protéase de clivage du F wWF n’est pas modifié par le procédé de sécurisation virale. L’autre plasma thérapeutique congelé existant en France est le plasma sécurisé. Dans l’urgence, les perfusions de plasma seules se révèlent une alternative simple et efficace avant de débuter les échanges plasmatiques.
La plasmathérapie se réalise le plus souvent lors d’échanges plasmatiques : 60 mL/kg tous les jours. La dose de plasma administré est de 40 mL/kg par échange pour une masse et demie de plasma échangé. L’amélioration de la thrombopénie et l’hémolyse est observée et la guérison dans 80%.
3 Traitement étiologique et symptomatique
Le traitement des facteurs déclenchants (processus infectieux, arrêt des médicaments) est indispensable à la réponse thérapeutique. Dans les formes graves de PTT, la prise en charge doit se faire en milieu de réanimation : épuration extrarénale, maintien de la pression artérielle, traitement anticonvulsivant, ventilation assistée si besoin. Les transfusions de plaquettes sont à éviter dans le PTT et dans les MAT (elles entretiennent le processus de microangiopahie) et sont à réserver au syndrome hémorragique grave ou si un geste chirurgical est nécessaire (réaliser un échange plasmatique préalable). L’apport de folates est nécessaire pour assurer une bonne hématopoïèse.
La sensibilité au traitement est évaluée précocement après trois jours de traitement sur l’évolution du nombre de plaquettes et du taux de la LDH.
4 PTT réfractaire
Le PTT réfractaire est défini par une absence d’amélioration clinique et biologique après cinq jours de traitement. On peut avoir recours à des échanges plasmatiques biquotidiens, ou prolongés (formes dites plasma-dépendantes nécessitant la réalisation de plusieurs dizaines d’échanges plasmatiques), parfois en association avec de la vincrstine ou des immunoglobulines à fortes doses IV. Il a été rapporté l’efficacité du cyclophosphamide, ou en association avec de la vincristine, des corticoïdes ou d’autres immunosuppresseurs (azathioprine). En cas d’échec de la plasmathérapie, on a recours à la corticothérapie en fonction du diagnostic étiologique : ils peuvent être utiles en cas de l’existence d’un autoanticorps inhibiteur de la protéase spécifique du facteur wWF.
Si un antiagrégant est utilisé, ce sera l’aspirine ou le dipyridamole en proscrivant la ticlopidine. En cas d’échec de l’ensemble de ces thérapies, une splénectomie peut être envisagée.

Tableau V. Stratégie thérapeutique du purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (d’après P Coppo et al.)

Microangiopathie thrombotique et grossesse

La survenue d’un PTT est plus fréquente au cours de la grossesse et du post-partum. Il faut poser le diagnostic différentiel avec la pré-éclampsie et le syndrome HELLP. Ces deux situations sont dépendantes du placenta, mais pas le PTT. Une poussée d’éclampsie avec HTA et CIVD peut entraîner un tableau de microangiopathie avec anémie hémolytique.

a La toxémie gravidique
Il s’agit d’un syndrome de néphropathie glomérulaire avec HTA et insuffisance rénale. Une thrombopénie par microangiopathie est associée dans 50% des cas. Il faut rechercher une infection urinaire déclenchante. Le traitement de l’éclampsie repose sur l’accouchement rapide. Les échanges plasmatiques sont efficaces que si les signes de microangiopthie persistent en post-partum ou quand il existe une atteinte hépatique dans le cadre d’une stéatose gravidique.
b Le syndrome HELLP (« hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet »).
Il s’agit d’un tableau de toxémie gravidique à expression hépatique 28-30eme semaine, associé à des troubles digestifs, vomissements, douleurs abdominales. Il existe une anémie hémolytique et une atteinte hépatique cytolytique. Il existe une HTA et une coagulopathie de consommation. L’extraction fœtale peut contrôler le processus microangiopathique.

Les microangiopathies thrombotiques chroniques

a Microangiopathie des cancers
La microangiopathie est rare au cours des cancers (0,3%), en sont en général ils sont métastatiques. Il s’agit le plus souvent du cancer de l’estomac, parfois de cancer du sein, du poumon, du pancréas, de la prostate, du colon ou du foie. Elle est liée à la présence d’embols tumoraux responsables de thrombus fibrineux dans les petits vaisseaux.
L’anémie hémolytique est importante et brutale, elle est parfois arégénérative, il peut exister une érythromyélémie associée. Il existe une thrombopénie associée et parfois une CIVD dans 50% des cas. Il n’y a pas d’insuffisance rénale. Le myélogramme et la biopsie ostéo-médullaire recherchent des métastases médullaires. Les transfusions sont souvent nécessaires du fait de la participation médullaire aux cytopénies. La transfusion plaquettaire et l’héparine sont utiles en cas de CIVD. La chimiothérapie est utile si elle est capable de contrôler la maladie métastatique.
b Autres microangiopathies
- 1 Hémangiome cutané géant (syndrome de Kasabach-Merritt) et hémangio-endothéliome hépatique.
- 2 Hypertension maligne (HTA) et sclérodermie
  Les poussées d’HTA maligne peuvent s’accompagner d’un tableau de microangiopathie par induction de lésions endothéliales rénales (hyperplasie des cellules musculaires lisses de l’appareil juxtaglomérulaire et nécrose fibrinoïde des artérioles rénales. Des lésions vasculaires identiques sont observées dans la sclérodermie avec ou sans HTA.

II Les macroangiopathies thrombotiques

Elles sont avant tout représentées par les hémolyses des cardiaques. Elles surviennent essentiellement chez les porteurs de valve intracardiaque (dysfonctionnement valvulaire de prothèse aortique >> mitrale), parfois de prothèses vasculaires, exceptionnellement dans des rétrécissements valvulaires serrés (valve calcifiée). C’est une hémolyse chronique en général modérée. En cas d’aggravation de l’hémolyse, il faut soupçonner une désinsertion de la prothèse ou une surinfection locale modifiant les conditions circulatoires. La gravité de l’anémie peut imposer une réintervention chirurgicale si le dysfonctionnement de prothèse est confirmé. Plus souvent, il s’agit d’une hémolyse modérée qui peut être respectée. Il existe parfois une hémosidérurie chronique responsable d’une carence martiale qu’il faut corriger. L’existence d’une schizocytose associée à une prothèse valvulaire doit faire vérifier le bon fonctionnement et l’état de la valve [28]. Une hémolyse peut se rencontrer dans les circulations extra-corporelles [29].

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CONSTITUTIONNELLE

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CONSTITUTIONNELLE
OU ANÉMIE HÉMOLYTIQUE HÉRÉDITAIRE

Les anémies hémolytiques héréditaires sont la conséquence d’une lésion biochimique érythrocytaire altérant la survie du globule rouge et entrainant sa destruction prématurée.
Les lésions en cause touchent les 3 composants de l’hématie : la membrane, la molécule d’hémoglobine et les enzymes.
Le contexte du diagnostic de ces anémies constitutionnelles est souvent un enfant.

A La membrane du globule rouge

Le globule rouge est une cellule anucléée. Sa membrane comporte une double couche phospholipidique stabilisée par du cholestérol dans laquelle s’intercalent des protéines.
A l’extérieur, il existe une couche supplémentaire riche en mucopolysaccharides et contenant notamment les substances des groupes sanguins.

Les protéines peuvent être :

soit superficielles et mobiles dans la double couche lipidique ;
soit transmembraires jouant un rôle dans les échanges ;
soit sous-membranaires, formant le squelette du globule rouge : il s’agit de la spectrine formant des tétramères, de l’ankyrine, de la protéine bande 4.1, de la myosine.

Il existe un mécanisme efficace transmembranaire qui permet de chasser le sodium vers l’extérieur : c’est la pompe à sodium. L’ATP assure le fonctionnement de la pompe à sodium et la molécule est produite par la voir principale de la glycolyse intraérythrocytaire. Au niveau de la membrane globulaire il existe une enzyme appelée l’ATPase qui permet, en alimentant la pompe à sodium, de maintenir la forme biconcave du globule rouge, de maintenir la stabilité et le renouvellement des lipides membranaires et la déformabilité normale du l’hématie (plasticité importante pour sa fonction oxyphorique de l’ensemble des tissus). Un déficit en ATP entraîne une hyperhydratation du globule rouge, une altération membranaire, formation de sphérocytes et hémolyse pathologique.

B La molécule d’hémoglobine

Pigment respiratoire des globules rouges, l’hémoglobine a pour fonction principale le transport de l’oxygène des poumons aux tissus (Figure 5). Chaque chaîne d’hémoglobine fixe un complexe hème-fer-oxygène (O2), la molécule d’hémoglobine contient donc fixe 4 molécules d’O2 (la molécule d’hémoglobine est un tétramère) sur les 4 atomes de fer et constitue l’oxyhémoglobine.

Figure 5. Courbe de saturation en 02 de l’hémoglobine

Pour référence, la molécule de myoglobine ne possède qu’un seul type de chaîne polypeptidique, expliquant sa courbe d’affinité pour l’O2 différente de celle de l’hémoglobine.

Le coefficient de saturation de l’hémoglobine pour l’O2 dépend :

a de la pression partielle en O2 : la molécule d’hémoglobine fixe l’O2 selon une courbe hyperbolique liée au déplacement des chaînes de globine les unes par rapport aux autres avec acquisition d’un état contracté de l’oxyhémoglobine (les mouvements se font au niveau des liaisons faibles inter chaînes de la molécule d’hémoglobine (soit les liaisons α 1 β 2 et α 2 β 1) (Figure 5).
b de la concentration en 2-3 diphosphoglycérate (2-3 DPG : la fixation de l’02 par l’hémoglobine est compétitive du 2-3 DPG (le 2-3 DPG chasse l’O2 de la molécule d’hémoglobine, ceci par exemple au niveau des tissus périphériques). La fixation de l’O2 libère le 2-3 DPG.
c du pH (effet Böhr) [30].

Un déficit en 2-3 DPG ou une mutation au niveau de la molécule d’hémoglobine affectant les points de liaisons faibles va générer une augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2.

C Les enzymes du globule rouge

La molécule d’hémoglobine est enfermée dans l’hématie et doit y être protégée contre l’oxydation de ses constituants : la globine et le fer. Il existe pour cela des systèmes réducteurs intra érythrocytaires provenant de la glycolyse. Les systèmes réducteurs intra érythrocytaires dépendent du NADH et du NADPH réduits [31].

ANÉMIE DE MINKOWSKI-CHAUFFARD
OU MICROSPHÉROCYTOSE HÉRÉDITAIRE

La maladie provient d’un déficit qualitatif ou quantitatif d’une protéine de la membrane du globule rouge.

A Définition

Il s’agit d’une anémie hémolytique corpusculaire par déficit quantitatif d’une protéine membranaire.
C’est une maladie autosomique dominante de répartition ubiquitaire. Il existe cependant des formes récessives et des formes en apparence sporadiques. En Europe Occidentale, la fréquence de la maladie de Minkowski-Chauffard est estimée à 1 cas pour 5000 habitants. C’est la moins rare des anémies hémolytiques constitutionnelles dans la population française.

B Physiopathologie

La maladie de Minkowki Chauffard comprend des mutations de différentes protéines de la membrane : spectrine, ankyrine, bande 3. Ces mutations sont à l’origine du même tableau. Du fait de l’élimination de fragments de membrane anormaux par les macrophages spléniques, l’hématie réduit de façon progressive sa surface, perd sa forme biconcave, réduit sa surface et prend de façon irréversible la forme d’une sphère (sphérocyte) indéformable. Les microsphérocytes sont denses et rigides, ils se déforment mal pour franchir les petits capillaires dont les capillaires spléniques au niveau des cordons de Billroth. Ils sont retenus à ce niveau et détruits. Les microsphérocytes sont par contre capables de franchir les autres capillaires de l’organisme dont l’efficacité de la splénectomie.

C Circonstances de découverte

L’hémolyse est avant tout chronique et extra vasculaire.
La maladie peut se révéler à la naissance (hémolyse néonatale et ictère précoce du nouveau-né) ou dans les premières années de la vie. L’expression peut être variable d’une famille à l’autre ou n’être découverte qu’à l’âge adulte.
La maladie se présente comme une anémie hémolytique chronique avec des poussées paroxystiques d’où des épisodes d’ictère à répétition. L’hémolyse est franche. Les causes d’accentuation aiguë de l’anémie sont marquées dans le tableau VI. Il existe fréquemment une splénomégalie modérée.

Tableau VI. La maladie de Minkowki-Chauffard : manifestations cliniques d’une anémie hémolytique chronique avec poussées d’anémie aiguë

Le contexte familial est à rechercher : antécédents familiaux évoquant une transmission dominante. Il existe habituellement des mêmes anomalies chez un des parents ou à défaut dans un membre de la fratrie. On recherchera des antécéedents familiaux de splénectomie.

D Diagnostic positif

Il s’agit d’une anémie hémolytique chronique, fortement régénérative. Le test de Coombs est négatif. Les éléments du diagnostic positif sont :

l’existence d’une microsphérocytose sur lame : elle concerne 10-20% des globules rouges (Figure 7)(les automates de numération ne la détectent pas, il faut donc réaliser une étude du frottis érythrocytaire). Elle manque rarement (10% des cas) et dans ce cas associée à une fragilité osmotique normale.
l’existence d’une diminution de la résistance osmotique des globules rouges (hémolyse accrue en milieu hypotonique que car le sphérocyte ne tolère pas l’entrée intraglobulaire de l’eau) [32].
l’existence d’une augmentation de l’auto hémolyse in vitro à 37°C, partiellement corrigée par le glucose [33] [34] [35].

Figure 7. Microsphérocytose sur lame : Maladie de Monskowki Chauffard

E Complications de la maladie de Minkowki-chauffard

a Une révélation néo-natale de la microsphérocytose héréditaire comporte le risque d’un ictère néonatal précoce du nouveau-né à traiter par photothérapie ou exsanguino-transfusion selon le taux de bilirubinémie libre (si > 180 mg/l).
b Les complications de la maladie de Minkowki-Chauffard sont :
Le risque d’accentuation aiguë de l’anémie. Il peut s’agir :

1 soit d’une poussée d’hémolyse spontanée ou provoquée par une infection (poussée du syndrome anémique avec réticulocytose élevée, poussée d’ictère avec urines foncées) ;
2 soit d’une érythroblastopénie aiguë en rapport avec une infection à parvovirus B19 (anémie aiguë arégénérative et sans ictère). Les accès d’érythroblastopénie aiguë sont beaucoup plus fréquents que chez les sujets normaux.
- Le risque de lithiase bilaire pigmentaire à rechercher systématiquement par une étude échographique abdominale.
- Les troubles de croissance avec retard sont rares. Les ulcères de jambe sont exceptionnels.

F Diagnostic différentiel

  a La microsphérocytose n’est pas spécifique de la maladie de Minkowki-Chauffard. Elle se voit dans d’autres hémolyses pathologiques en particulier par auto-immunisation.
  b Il existe des formes de maladie de Minkowki-Chauffard sans anémie, la compensation érythropoïétique étant capable de compenser l’hémolyse. Le diagnostic posé est celui d’un ictère à bilirubinémie libre ou celui d’une splénomégalie. En l’absence de cas familial, il peut être utile de rechercher une diminution de la durée de vie des globules rouges marqués au 51Cr et démonter l’existence d’une destruction et séquestration splénique pure des hématies.
  c Il existe d’autres anomalies constitutionnelles de la membrane du globule rouge : l’elliptocytose héréditaire [36], l’ancanthocytose héréditaire [37], la stomatocytose héréditaire [38] [39].

G Traitement de la maladie de Minkowki-Chauffard

Le traitement des formes symptomatiques repose sur la splénectomie [40]. Il faut avant la splénectomie :

éliminer une lithiase vésiculaire ou cholédocienne pigmentaire.
réaliser les vaccinations préalables [41] ;
mettre en place une pénicillinothérapie préventive des infections à pneumocoque (jusqu’à l’âge de 10 ans) [42]

La splénectomie doit être systématique dans les formes symptomatiques. Elle entraîne de façon radicale la disparition de la symptomatologie clinique (amélioration de l’état général, disparition de la fatigabilité à l’effort et du subictère) mais la microsphérocytose sur lame persiste.
Avant la splénectomie, l’hémolyse chronique justifie d’un apport en acide folique 5 mg/jour 10 jours par mois.

SYNDROME DRÉPANOCYTAIRE

Il s’agit d’une anémie hémolytique corpusculaire par mutation autosomique récessive de la chaîne β de la globine (hémoglobine S) [43]. C’est la plus fréquente des hémoglobinopathies [44].

Le syndrome drépanocytaire associe :

une anémie hémolytique chronique ,
à la survenue de thromboses de la microcirculation capillaire responsables à court terme d’infarctus tissulaires et de crises douloureuses et à long terme de séquelles ischémiques. Elles sont liées à la mauvaise déformabilité des globules rouges falciformés.

Lorsque l’hémoglobine est désoxygénée, elle se polymérise en formations hélicoïdales, il y a une formation d’un gel qui rigidifie le globule rouge et le transforme en drépanocyte. Il existe des facteurs qui favorisent la polymérisation de l’hémoglobine : la baisse de la Pa02, l’acidose, le fièvre. La polymérisation n’existe pas chez l’hétérozygote. L’affinité de l’HbS pour l’oxygène est inférieure à celle de l’HbA expliquant la bonne tolérance de l’anémie hémolytique.

L’hémoglobinose S touche essentiellement les sujets de race noire (Tableau VII). En fait, il y a eu quatre mutations responsables de la drépanocytose. Ces mutations expliquent la répartition de la drépanocytose dans le monde qui est observée :

d’une part en Afrique de l’Ouest ;
d’autre part en Afrique de l’Est, en Arabie et en Inde .

Suite aux migrations et à la traite des Noirs, la drépanocytose s’observe également dans le bassin méditerranéen et chez les Noirs Américains.

Tableau VII. Répartition géographique de la drépanocytose

Répartition	Fréquence de la mutation (à l’état hétérozygote)
Afrique Centrale	15%
Antilles	8-10%
Ile de la Réunion Noirs américains , Bassin méditerranéen, Proche Orient (péninsule arabique)	3-4%

La prévalence est de 1/4000 en France et de 1/260 aux Antilles. La fréquence des hétérozygotes est de 1/200 000, aux Antilles/Guyane de 1/8. L’incidence de la maladie est de 250 cas annuels.

Il existe des formes génétiques de l’hémoglobinose S :

les formes majeures homozygotes (S/S) ;
les formes mineures hétérozygotes(S/N).

Seuls les homozygotes sont gravement atteints car le taux de l’HbA chez l’hétérozygote qui est de 50% protégé contre la falciformation. De même, l’HbF est protectrice.
La falciformation génère une hémolyse chronique par phagocytose des hématies anormales par les macrophages. L’hémolyse est aggravée par les microthromboses et la déshydratation (fuite membranaire de potassium).

A Drépanocytose hétérozygote (HbA/S)

C’est le trait drépanocytaire
La maladie est pratiquement asymptomatique chez l’hétérozygote [45].

a Habituellement asymptomatique, sans anémie.
L’hémogramme et le frottis érythrocytaire sont normaux. Lorsque il existe une anémie franche, même hémolytique, il faut rechercher une autre cause.
Les crises drépanocytaires de thromboses ne surviennent que dans des situations de grande hypoxie (haute altitude) ou lors d’hypoxygénation profonde (anesthésie, voyage en avion non pressurisé). Elles peuvent se révéler par une hématurie ou un infarctus splénique.
L’espérance de vie est normale identique aux sujets AA.
Il faut réaliser un dépistage des hétérozygotes pour conseil génétique.

b Diagnostic positif
L’électrophorèse de l’Hb montre (Figure 10) un taux d’HbS 30-45%, l’HbA reste majoritaire ; HbA2 et HbF sont normaux.

Figure 10. Migration électrophorétique de l’HbS

L’HbS « Antilles » est caractérisée par une migration particulière à l’électrophorèse de l’hémoglobine. C’est une anomalie dominante et est donc pathologique à l’état hétérozygote, l’HbA/S Antilles donnant une hémolyse chronique modérée associée à une splénomégalie.

B Drépanocytose homozygote (HbS/S)

La drépanocytose homozygote est une maladie grave qui se révèle dès la petite enfance par :

un ictère hémolytique ;
des manifestations thrombotiques se révélant sous la forme de douleurs articulaires fébriles notamment au niveau des mains et des pieds ou des douleurs abdominales (crises vaso-occlusives).

a Circonstances de découverte
La drépanocytose homozygote se révèle chez le nourrisson. Entre 4 mois et 5 ans, les manifestations cliniques sont une anémie, la survenue de crises douloureuses de thromboses dites crises vaso-occlusives et les infections.

1 Anémie hémolytique chronique
Il existe une anémie hémolytique chronique (tableau VIII). Le taux d’hémoglobine est entre 6 et 9,5 g/dL, apparaissant vers 2-3 mois liée à l’apparition de la globine βmutée. Une splénomégalie est palpable (elle disparaît avec les années (moins de 30% des cas à l’âge adulte).
Une accentuation aiguë de l’anémie peut survenir :
- une érythroblastopénie aiguë par infection à parvovirus B19 (Hb < 6 g/dL ou perte de plus de 2 g/dL d’Hb, réticulocytes effondrés) ;
- une crise de séquestration splénique (crise de déglobulinisation) : 1ere cause de décès chez le nourrisson. Elle apparaît brutalement en quelques heures, après une fièvre ou une crise douloureuse abdominale, se manifeste par une perte d’Hb ≥ 2 g/dL et une augmentation du volume splénique ≥ 2 cm. Elle réalise une véritable hémorragie intrasplénique parfois mortelle. Il s’agit d’une urgence vitale.

Tableau VIII. Syndrome anémique dans la drépanocytose homozygote

2 Crises douloureuses de thromboses de la microcirculation ou crises vaso-occlusives
Les crises de thrombose aiguë de la microcirculation capillaire ou crises aiguës vaso-occlusives ostéo-articulaires et/ou viscérales sont liées à l’accumulation d’hématies falciformes dans la micro circulation responsable d’un infarctus tissulaire.
Ce sont des accidents de caractère déclenché : hypoxémie (> 1500 m d’altitude), acidose, déshydratation, stase circulatoire, injection intravasculaire de produits de contraste, infection et fièvre, le froid ou des variations de température.
Les manifestations douloureuses sont fonction de l’organe touché, lié à la survenue d’infarctus osseux ou viscéraux :
- symptomatologie en rapport avec des infarctus osseux : classiquement il s’agit d’une dactylite avec douleurs aiguës des extrémités et augmentation de la chaleur locale (syndrome pieds-mains). Les autres os peuvent être touchés.
- symptomatologie en rapport avec des infarctus viscéraux : il peut s’agir aussi de douleurs thoraciques par infarctus pulmonaires (syndrome thoracique aigu) et des douleurs costales ; douleurs abdominales violentes en particulier provoquées par la déshydratation ; les infarctus spléniques aboutissent à l’atrophie splénique avec son risque infectieux ; infarctus rénal ; accès de priapisme (à 20 ans, 90% des malades auront un épisode) ; accidents ischémiques cérébraux ; infarctus hépatiques.

3 Infections
Les infections sont fréquentes et sévères. Elles sont dues à l’asplénie fonctionnelle par microinfartus spléniques répétés.
Les germes responsables sont le pneumocoque, le staphyolocoque, l’E.Coli, l’Haemophilus, le mycoplasma pneumoniae (il peut s’accompagner d’une accentuation aiguë de l’hémolyse par AHAI liée à l’apparition d’agglutinines froides). En Afrique, le décès peut survenir dans l’enfance en particulier du fait des complications infectieuses liées à l’asplénie.

b Diagnostic positif

1 Anémie hémolytique chronique
L’anémie hémolytique est évidente. Elle est associée à la présence de drépanocytes sur frottis érythrocytaire, associée à une anisocytose, poïkilocytose, polychromatophilie et ponctuations basophiles (Figure 11).
2 Electrophorèse de l’Hb
L’électrophorèse de l’Hb montre (Figure 10) :
- la présence d’HbS majoritaire (HbS ≥ 50%),
- et une augmentation de l’HbF ≥ 5% à l’âge adulte (jusqu’à 20%),
- pas d’HbA en l’absence de transfusion récente,
- HbA2 normale.

L’électrophorèse doit être faite le plus souvent en pH alcalin et confirmée en pH acide et en isoélectrofocalisation.

Figure 11. Frottis sanguin chez un patient drépanocytaire homozygote

c Complications

1 Entre 5 ans et l’adolescence surviennent :
- des crises d’hémolyse répétées avec possibilité de lithiases biliaires par hémolyse chronique ;
- des crises vaso-occlusives marquées par des lombalgies et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) par ischémie plus qu’hémorragie (à l‘âge de 30 ans, 15% des patients drépanocytaires SS ont connu un AVC). On peut détecter les patients à risque par une étude du doppler trans-cranien qui permet de détecter une augmentation de la vélocité du flux sanguin dans l’artère cérébrale moyenne.
- Il peut survenir, une rétinopathie, une ostéo-nécrose fémorale, un retard pubertaire et de croissance.
2 Chez l’adulte
Chez l’adulte, les crises vaso-occlusives et les infections deviennent plus rares. Grâce aux progrès de la prise en charge les drépanocytaires peuvent atteindre l’âge adulte. Ils gardent une symptomatologie d’hémolyse chronique entrecoupée de crises de thromboses invalidantes.
Les lésions d’ischémie chronique sont responsables des manifestations chroniques de la drépanocytose homozygote :
- troubles cardiaques d’une cardiomyopathie dilatée, HTAP ;
- troubles rénaux : tubulopathie chronique à prédominance distale altérant les mécanismes de concentration-dilution, hématurie macroscopique, syndrome néphrotique par prolifération mésangiale, infections urinaires, insuffisance rénale ;
- ischémie rétinienne et complications auditives , atteinte du VIII et du II ;
- ulcères chroniques des membres inférieurs ;
- complications ostéoarticulaires chroniques et nécrose ischémique de la tête fémorale : séquelles de nécrose osseuse au niveau de la tête et du col fémoral, hanche, tête humérale, phalanges, pied, rachis ;
- asplénie et ses complications infectieuses ;
- une impuissance .

La grossesse augmente la fréquence des crises, il existe des fausses couches spontanées, possibilité de toxémie gravidique.

d Traitement
La drépanocytose nécessite une prise en charge spécialisée.
Un suivi régulier du drépanocytaire est assuré :

au diagnostic : électrophorèse de l’hémoglobine, génotypage de l’hémoglobine, dosage de la G6PD chez les garçons, hémogramme et réticulocytose, ferritinémie, ionogramme sanguin et urinaire, bilan hépatique, protéinurie des 24 heures, sérologies pré-transfusionnelles (VIH, VHB, VHC, CMV, HTLV).

le suivi est une consultation / 3 mois chez le nourrisson, tous les 3 mois à l’issu puis tous les ans chez l’adulte : échographie hépato-biliaire, ECG, échographie cardiaque, recherche clinique voire radiologique d’une ostéonécrose, éradication des foyers infectieux, doppler trans-crânien chez l’adulte jeune ; chez l’adulte consultation opthalmologique, protéinurie des 24 heures, si besoin EFR.

hospitalisation ou consultation si syndrome anémique avec pâleur importante, asthénie majeure somnolence et/ou augmentation rapide du volume splénique, vomissements répétés, douleur intense ou durant plus de 24 heures, complication neurologique ou opthalmologique, troubles ventilatoires, priapisme d’une durée supérieure à 3 heures, boiterie persistante, fièvre > 38°C 5 persistante.

1 Traitement de l’anémie hémolytique
Dans le cadre de l’hémolyse chronique, un traitement préventif de la carence en folates est le traitement oral par l’acide folique.
Des transfusions sont nécessaires lors des crises de déglobulisation (séquestration splénique) et en fin de grossesse [46].
L’hydroxyurée a été utilisée avec succès comme traitement de fond de la drépanocytose homozygote ; ce traitement améliore l’anémie chez certains malades et réduit la fréquence de crises par augmentation du taux d’HbF.
L’allogreffe de moelle osseuse est réservée aux formes sévères avec donneur familial HLA-identique.