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L’anémie sidéroblastique est caractérisée par une production inadéquate de l’hème [1] [2] et une accumulation excessive de fer dans les mitochondries des érythroblastes. Il s’agit d’anémies associées à la présence dans la moelle osseuse de sidéroblastes pathologiques dits sidéroblastes en couronne dont le nombre est supérieur ou égal à 15%.

Les sidéroblastes en couronne (Figure 1) présentent des micelles ferrugineuses (fer inorganique) accumulées dans les mitochondries : des érythroblastes présentent des grains de fer disposés autour du noyau, visibles après coloration au bleu de Prusse. Au microscope électronique, on voit que ces grains sont des mitochondries dégénérées remplies de fer.

Figure 1. Sidéroblastes en couronne (coloration de Perls)

Une telle répartition intramitochondriale du fer est anormale et différente de la répartition cytoplasmique irrégulière du fer dans les érythroblastes normaux : 20 à 80% des érythroblastes contiennent du fer dans des grains d’hémosidérine cytoplasmiques et sont dénommés sidéroblastes (1 à 3 grains bien visibles au microscope optique après coloration de Perls) (Figure 2). La sidéroblastose mitochondriale en couronne induit un avortement intramédullaire des érythroblastes et une dysérythropoïèse. L’anomalie de la synthèse de l’hème est le facteur pathogénique essentiel dans les anémies sidéroblastiques héréditaires.

Figure 2. Les sidéroblastes

Parmi les anémies sidéroblastiques, on distingue (Figure 3) :

• des formes constitutionnelles et héréditaires ;
• des formes acquises.

Figure 3. Classification des anémies sidéroblastiques

  A Anémies sidéroblastiques héréditaires

• a soit liée au chromosome X : par déficit en ALA-synthétase 2 (ALA-S2) ou par déficit rare dans le gène ABS7 (codant pour une protéine transporteuse située au niveau de la membrane interne de la mitochondrie).

• b soit anémie sidéroblastique héréditaire secondaire à des anomalies de l’ADN mitochondrial (maladie de Pearson) ;

• c soit par anomalie génétique autosomale, maladie sensible à la thiamine.

Les anémies sidéroblastiques héréditaires liées à l’X sont liées à une mutation du gène de l’ALA-S2 (situé en Xp11.21). La maladie est récessive et liée au sexe. Dans la grande majorité des cas les hommes sont atteints. Il peut exister des formes tardives chez la femme. L’apparition de la maladie est précoce, à la naissance ou chez le jeune enfant, parfois de révélation plus tardive vers 20-30 ans. Il s’agit d’une anémie microcytaire avec ponctuations basophiles, les réticulocytes sont abaissés, la sidérémie élevée. L’électrophorèse de l’hémoglobine est normale. Il existe un contexte familial (autosomique récessif) et une sidéroblastose en couronne ≥ 15%, surtout dans les érythroblastes tardifs (polychromatophiles et acidophiles). Il existe une hémolyse intramédullaire conduisant à une surcharge ferrique. L’anémie sidéroblastique liée à une mutation du gène ALA-S2 est classiquement sensible au traitement par la pyridoxine.

Il existe une forme rare d’anémie sidéroblastique congénitale avec ataxie liée à l’X mais en relation avec une mutation de ABC-7. Il existe aussi une forme décrite d’anémie sidéroblastique héréditaire autosomale [3] et une forme d’anémie sidéroblastique héréditaire liée à une anomalie de l’ADN mitochondrial [4].

  B Anémies sidéroblastiques acquises

Elles sont de deux types :

• a Formes secondaires
  Les formes secondaires d’anémies sidéroblastiques sont liées à la consommation de médicaments (traitement prolongé par les antituberculeux, isoniazide et rifampicine, sensibles à la vitamine B6) ou à la prise de toxiques (intoxication au plomb ou zinc, déficit en cuivre) ou d’autres étiologies [5]. Récemment, une forme d’anémie sidéroblastique acquise associée l’insuffisance rénale terminale hémodialysée a été décrite : elle est associée à une hypopyridoxémie et une mutation du gène ALA-S.

• Le saturnisme est une cause d’anémie sidéroblastique secondaire
  Le saturnisme survient par intoxication alimentaire, domestique ou professionnelle et est associée à l’existence d’une anémie accompagnée d’hématies à ponctuations basophiles (Figure 4) (c’est le 1er signe hématologique de l’intoxication par le plomb). L’anémie est liée à un trouble de la synthèse de l’hème (par blocage enzymatique) et par hémolyse chronique liée au déficit enzymatique induit par le plomb de la pyrimidine 5’ nucléotidase (expliquant la présence des hématies ponctuées). Il existe un syndrome anémique avec de discrets signes d’hémolyse, des douleurs abdominales, une HTA, des douleurs musculaires, une atteinte du SNC ou du SN périphérique, des troubles psychiques, une neuropathie périphérique paralysante, une pigmentation gingivale avec liséré bleu gingival, une tubulopathie. Il existe une élévation des protoporphyries érythrocytaires et de la coproporphyrinurie, une élévation de l’acide δamino-lévulinique. Le diagnostic de certitude est apporté par le dosage de la plombémie (> 150 µg/l), une plomburie spontanée et provoquée. Les traitements sont chélateurs (BAL, EDTA calcique, DMSA).
  Figure 4. Frottis érythrocytaire dans une intoxication au plomb
  
  
  
  
  Noter les hématies avec ponctuations basophiles

• b Forme primaire
  Au cours de l’ARSIA, tous les érythroblastes sont sidéroblastes en couronne. La forme acquise et primaire d’anémie sidéroblastique est liée à un syndrome myélodysplasique et dénommée « anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise ou ARSIA ».
  Elle fait partie des syndromes myélodysplasiques s’accompagnant d’une atteinte de la cellule souche totipotente.

• Anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA)
  Il s’agit d’un syndrome myélodyplasique : l’anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA). Ces formes préleucémiques ou idiopathiques sont plus rarement microcytaires.
  Le défaut de synthèse de l’hème n’est qu’un mécanisme accessoire de l’anémie, expliquant son caractère habituellement macrocytaire.
  Il existe trois formes d’ARSIA :
  • une forme érythrocytaire pure ;
  • une forme érythrocytaire avec thrombocytose ;
  • une forme avec atteinte dysplasique des trois lignées.

L’ARSIA se caractérise par une anémie en règle macrocytaire. Sur le frottis érythrocytaire, il existe fréquemment une double population d’hématies : on voit une population d’hématies normales et une population d’hématies hypochromes, en plus petit nombre. Le myélogramme est riche en érythroblastes et on observe une franche dysérythropoïèse. Ces érythroblastes sont abortifs car ils apparaissent décolorés dans leur phase terminale de maturation. Il existe plus de 15% de sidéroblastes en couronne.

L’ARSIA associée à une dysplasie des trois lignées (dysmyélopoïèse) s’associe à d’autres cytopénies tel un nombre de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles diminués : elle a un plus mauvais pronostic s’accompagnant d’une survie plus courte que les formes avec atteinte érythrocytaire pure. De plus, ces formes dysmyélopoïétiques possèdent une incidence augmentée d’anomalies chromosomiques : trisomies des chromosomes 13, 21, 8, 19 ; délétions du bras long des chromosomes 11 (11q14), 20 (20q11q13), 7 (q22) et X (q22). Le risque de transformation leucémique est incontestable dans ces formes avec dysplasie multilignée, surtout s’il existe des anomalies caryotypiques complexes.

Quelques patients avec la forme érythrocytaire d’ARSIA développent simultanément une thrombocytose (incidence de 3 à 35% selon les études), avec importante prolifération mégacaryocytaire et parfois myélofibrose. Il existe un risque thrombogène incontestable dans ces formes à réduire par myélofreination et prévention conventionnelle du risque thrombotique. Le risque de transformation leucémique est faible.

Une hémochromatose se développe spontanément de façon lente. Elle est aggravée par les transfusions itératives. Les facteurs de croissance de type associatif, érythropoïétine et G-CSF, pourraient être utiles dans environ 40% des cas. Un traitement par fortes doses de pyridoxine peut être réalisé.