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Une pancytopénie est définie par l’association anémie, thrompbopénie et neutropénie : il s’agit d’un déficit des trois lignées myéloïdes.

Une bicytopénie comprend deux de ces élements [1].

I Définition

Il s’agit d’une baisse associée des lignées érythrocytaires, granulocytaires et plaquettaires soit :

• un taux d’hémoglobine < 13 g/dL chez l’homme, < 12 g/dL chez la femme ou l’enfant ;
• un taux de polynucléaires < 1,5 Giga/l ;
• un taux de plaquettes < 150 Giga/l

Une bicytopénie a la même signification sémiologique qu’une pancytopénie.
L’existence d’une bi-ou pancytopénie doit faire rechercher l’existence d’une insuffisance médullaire par insuffisance de production des cellules myéloïdes portant au moins sur 2 lignées myéloïdes ou plus (une insuffisance médullaire globale touche les 3 lignées myéloïdes) [2]. Une telle insuffisance médullaire est quantitative, c’est-à-dire l’insuffisance est liée à une raréfaction du tissu myéloïde par aplasie médullaire ou elle est qualitative c’est-à-dire le tissu médullaire est quantitativement normal ou hyperplasique mais il existe un avortement intramédullaire (présence d’une dysmyélopoïèse) touchant 2 ou 3 lignées myéloïdes [3].

II Circonstances de découverte : le syndrome d’insuffisance médullaire

L’expression clinique dépend de la gravité des cytopénies et de la rapidité d’installation des troubles. Elles s’expriment par un syndrome d’insuffisance médullaire globale ou dissociée comprenant :

• un syndrome anémique ;
• un syndrome infectieux neutropénique ;
• un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire.

III Diagnostic positif

Il repose sur la réalisation d’un hémogramme demandé devant l’existence de signes cliniques d’un syndrome d’insuffisance médullaire ou de façon systématique.

IV Diagnostic de gravité

L’examen clinique et l’hémogramme évaluent la gravité et le retentissement de pancytopénie.

Les critères de gravité sont :

• un taux d’hémoglobine < 8 g/dL, de PNN < 0,5 Giga/l et/ou de plaquettes < 20 Giga/l ;
• des manifestations cliniques de mauvaise tolérance de l’anémie, de manifestations infectieuses d’une pneumopathie extensive ou manifestations infectieuses systémiques avec choc septique ou l ‘existence de signes de gravité de la thrombopénie (purpura cutané extensif, bulles hémorragiques buccales, hémorragies rétiniennes).
• L’existence de facteurs aggravants (terrain sous-jacent, âge, déficit immunitaire associé).

L’existence de ces signes doit faire instaurer des mesures symptomatiques en urgence (traitement anti-infectieux et anti-hémorragique) et mener l’enquête étiologique. Le risque est la survenue d’une complication à composante vitale : choc septique, hémorragie cérébro-méningée.

V Diagnostic étiologique

Il se base sur :
  1- sur l’examen clinique

L’examen clinique recherche les circonstances de découverte des signes cliniques révélateurs : apparition aiguë du syndrome d’insuffisance médullaire ou caractère chronique des symptômes ; signes généraux associés ; l’existence d’une consommation médicamenteuse ou d’un tableau infectieux préalable, l’existence d’une modification de volume des organes hématopoïétiques ; contexte de maladie auto-immne ou de microangioapathie.

  2- sur l’analyse de l’hémogramme

L’hémogramme doit rechercher les éléments suivants qui sont importants pour la démarche étiologique :

• le taux de réticulocytes : > 120 Giga/l évoquent une origine périphérique à la pancytopénie ; < 120 Giga/l évoquent une cause centrale
• le VGM : macrocytose des dysérythropoïèses ; VGM>120 µ3 avec hyper segmentation des PNN, évoquent une maladie de Biermer ;
• les modifications du frottis sanguin érythrocytaire : l’existence d’une schizocytose est en faveur d’une microangioapthie ; l’existence d’une poïkilocytose associée à une faible érythromyélémie est en faveur d’une myélofibrose.
• la formule leucocytaire : recherche de cellules anormales (blastes, tricholeucocytes), d’une faible myélémie et/ou érythroblastémie.

  3- Le myélogramme

L’analyse du myélogramme appréhende la richesse globale médullaire, préciser l’équilibre global des 3 lignées myéloïdes ; d’appréhender leur morphologie et l’existence de signes de dysmyélopoïèse ; de rechercher l’existence d’une infiltration anormale.

  4- La biopsie ostéo-médullaire

La biopsie ostéomédullaire est nécessaire afin d’apprécier la richesse globale de la moelle osseuse, de réaliser une coloration de la réticuline afin de déterminer l’état du réseau de réticuline médullaire.

  5- Dans les cas difficiles, il est possible de réaliser :

• une culture des pro géniteurs mégacaryocytaires de type BFU-E et CFU-MK.
• une étude isotopique de l’érythropoïèse.

Arbre décisionnel du diagnostic étiologique d’une pancytopénie

  Les microangiopathies thrombotiques ont été antérieurement analysées (voire « anémies hémolytiques par fragmentation globulaire »). Il s’agit d’une pancytopénie ou une bicytopénie (anémie hémolytique mécanique et thrombopénie de consommation) avec schizocytose.
  Une thrombopénie avec anémie régénérative sans signes d’hémolyse pathologique évoque une hémorragie sur thrombopénie sévère.
  Si l’anémie est microcytaire, il faut évoquer une carence martiale par thrombopénie responsable d’une hémorragie distillante (rechercher une lésion sous-jacente favorisante du saignement), une carence martiale ou une thalassémie mineure associée à une neutropénie ethnique ou d’une autre cause, une thalassémie mineure associée à une thrombopénie.

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Pancytopénie périphérique

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Bi- ou pancytopnéie d’origine périphérique

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Une bi ou pancytopénie de cause périphérique est à éliminer avant de réaliser les investigations médullaires.
Une pancytopénie périphérique est suspectée sur :

• le contexte clinique : existence d’une maladie auto-immune, existence d’une splénomégalie ;
• la modicité de l’expression clinique des cytopénies ;
• la modicité des cytopénies ;
• le caractère régénératif attesté par une réticulocytose > 120 Giga/L ;
• la normalité de la formule leucocytaire.

Les étiologies de pancytopénies d’origine périphérique

  Les bi-ou pancytopénies auto-immunes

Les bicytopénies sont plus fréquentes que les pancytopénies dans le contexte d’auto-immunité. Il existe des signes de régénération médullaire (réticulocytes > 120 Giga/L) et le test de Coombs érythrocytaire peut être positif.
Il s’agit :

• du syndrome d’Evans incluant l’existence d’une anémie hémolytique auto-immune et un purpura thrombopénique. Le syndrome d’Evans s’observe dans la maladie lupique.
• Le syndrome lupique hématologique peut entraîner une neutropénie, une anémie hémolytique à test de Coombs positif de type IgG et/ou un purpura thrombopénique. Il faut rechercher un anticoagulant circulant.

  L’hypersplénisme

Ce sont des situations où une splénomégalie provoque par un effet d’allongement du temps de transit splénique des cellules sanguines (séquestration ou stagnation) au sein de la pulpe rouge, une diminution de leur concentration sans diminution de leur durée de vie. L’examen clinique décèle une splénomégalie. Il s’agit de splénomégalie d’origine vasculaire (hypertension portale) ou de splénomégalies réactionnelles avec hyperplasie de la pulpe rouge (infections ...), plus rarement dans les hémopathies malignes. La pancytopénie est modérée. L’hémogramme montre une neutropénie modérée aux environ de 1 Giga/l (margination des PNN dans le compartiment splénique), une thrombopénie entre 50 et 100 Giga/l et une anémie de mécanisme souvent plurifactoriel (taux de réticulocytes normaux ou discrètement augmentés, l’hémolyse est modérée) (éliminer une pseudoanémie par dilution). Les patients sont en général asymptomatiques. Une pathologie hépatique avec hypertension portale est souvent responsable. Dans un contexte fébrile, devant une cytopénie plus importante que ne le veuille l’hypersplénisme, il faut rechercher un kala-azar par une recherche de leishmanies dans les macrophages médullaires. L’étiologie en France est fréquemment une maladie de surcharge de type maladie de Gaucher. Il n’y a en général aucune thérapeutique à envisager dans ce tableau bien toléré. L’indication d’une splénectomie est exceptionnelle dans des formes extrêmes d’hypersplénisme s’accompagnant d’une pancytopénie sévère.

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Insuffisance médullaire

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Insuffisance médullaire

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Une insuffisance médullaire est définie par un déficit de la fonction hématopoïétique conduisant à des cytopénies myéloïdes portant sur toutes les lignées ou seulement au début sur deux. L’existence d’une réticulocytose basse atteste du caractère central du déficit qui doit faire l’objet d’une investigation étiologique, souvent en milieu spécialisé.

Sur le plan étiologique, on distingue :

  A Les insuffisances médullaires quantitatives sont liées à un déficit quantitatif des CSH soit par mort cellulaire augmentée (apoptose) de ces cellules entraînant une diminution de leur stock médullaire (aplasies médullaires) soit par modification du micro environnement (myélofibroses ; envahissements médullaires).

Les insuffisances médullaires quantitatives, du fait de l’effondrement de la fonction hématopoïétique, sont toujours des affections graves. Elles nécessitent toujours une investigation médullaire à visée étiologique :

• par un myélogramme ;
• et au besoin une biopsie ostéomédullaire afin de ne pas méconnaître des lésions infiltratives focalisées nodulaires, lymphoïdes ou métastatiques, ou une fibrose médullaire expliquant une prélèvement cytologique non informatif .

Les étiologies sont : les aplasies médullaires, les fibroses médullaires de cause multiples (splénomégalie myéloïde, certaines leucémies aiguës notamment lymphoblastiques, la leucémie à tricholeucocytes, parfois des cancers métastatiques et rarement des fibroses post-radiothérapeutiques), les envahissements médullaires (leucémie aiguë, leucémie lymphoïde chronique, myélome, lymphomes avec atteinte médullaire).

  B Les insuffisances médullaires qualitatives sont liées à un déficit qualitatif des CSH et /ou des pro géniteurs hématopoïétiques entraînant un déficit de différenciation cellulaire et/ou de maturation (les CSH et les pro géniteurs sont présents en nombre normal voire augmenté) voire en quantité. Il s’agit soit d’une perturbation du métabolisme des vitamines nécessaires à la synthèse des précurseurs nucléotidiques, soit d’une anomalie(s) génique(s) intrinsèque(s) perturbant la différenciation cellulaire dans les syndromes myélodysplasiques soit d’une inhibition cytokinique des cellules souches (syndromes d’activation macrophagique).

Les étiologies sont les anémies mégaloblastiques, les syndromes myélodysplasiques et les syndromes d’activation macrophagique.

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Aplasie médullaire

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L’aplasie médullaire est une maladie caractérisée par la survenue d’une pancytopénie d’origine centrale réalisant le tableau complet de l’insuffisance médullaire avec atteinte des 3 lignées myéloïdes (parfois dissociée au début de la maladie). Son incidence annuelle est de 2/106, elle est plus élevée en Asie (incidence x 4).

I Définition

L’aplasie médullaire est une insuffisance médullaire quantitative par arrêt de production des cellules souches hématopoïétiques (CSH) responsable d’une défaillance globale de l’hématopoïèse et pancytopénie.

Il existe un arrêt de la prolifération et/ou différenciation des CSH en rapport avec une mort cellulaire excessive (apoptose) des CSH. Il peut s’agir d’une cause intrinsèque génétique dans les aplasies médullaires (AM) constitutionnelles ou d’une cause extrinsèque ou environnementale dans les AM acquises. Quand la nature de la lésion responsable n’est pas connue, on parle d’aplasie médullaire idiopathique mais dans ce cadre il semble exister une réponse immunitaire cytotoxique (adaptée ou inadaptée ?) vis-à-vis des CSH (normales ou anormales ?).

Physiopathologie des aplasies médullaires

II Circonstances de découverte

La prépondérance de l’aplasie médullaire est masculine. Il existe deux pics de fréquence : 20-40 ans et chez le sujet âgé [4].

Il s’agit d’un syndrome d’insuffisance médullaire globale ou dissociée comprenant :

• un syndrome anémique ;
• un syndrome infectieux neutropénique ;
• un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire.

L’examen clinique des organes hématopoïétiques est normal.

III Diagnostic positif

  Il repose sur la réalisation d’un hémogramme demandé devant l’existence d’un syndrome d’insuffisance médullaire ou de façon systématique, au décours de la surveillance d’un sujet à risque. Il montre une pancytopénie en général sévère comportant une anémie normocytaire ou discrètement macrocytaire arégénérative, une neutropénie et une thrombopénie (seulement 5% des cas d’aplasies médullaires ne présentent pas de neutropénie ni de thrombopénie). L’origine centrale est évoquée devant l’effondrement de la réticulocytose.

  Le myélogramme montre un frottis pauvre (mais parfois moelle osseuse de richesse normale du fait de l’hétérogénéité médullaire), des travées hypocellulaires et des adipocytes. Il n’existe pas de signes dysplasiques cytologiques (mais une discrète dysérythropoïèse peut être observée). Il n’existe pas de cellules anormales.

  la biopsie médullaire est indispensable afin d’apprécier la richesse réelle médullaire. Au sein des logettes médullaires, il existe une hypocellularité globale de la moelle osseuse remplacée par une nappe d’adipocytes. Des zones aplasiques et hypoplasiques peuvent coexister au début de la maladie avec des zones d’hématopoïèse persistante de cellularité normale.

  la culture in vitro des pro géniteurs hématopoïétiques montre une nette diminution des progéniteurs différenciés des 3 lignées myéloïdes [5].

IV Diagnostic de gravité

L’examen clinique et l’hémogramme évaluent la gravité et le retentissement de pancytopénie.

Les critères de gravité d’une pancytopénie ont été donnés. Ils nécessitent la mise en place urgente des mesures symptomatiques (traitement anti-infectieux et anti-hémorragique). L’existence de facteurs aggravants associés (terrain, âge, infection...) sont à prendre en compte.

Le risque est la survenue d’une complication à composante vitale : choc septique, hémorragie cérébro-méningée.

Un index multiparamétrique de pronostic est utilisé par le Groupe français d’Etude des Aplasies Médullaires [6].

Les facteurs de gravité d’une aplasie médullaire sont (Tableau I) :

• une thrombopénie < 20 Giga/l, une neutropénie < 0,5 Giga/l et une réticulocytopénie < 20 Giga/l définissent une forme sévère d’aplasie médullaire ; la moelle osseuse est désertique.
• une thrombopénie allant de 20 à 100 Giga/l, une neutropénie de 0,5 à 1,5 Giga/l et un taux de réticulocytes de 20 à 50 Giga/l définissent une forme atténuée d’aplasie médullaire. La moelle osseuse est pauvre mais non désertique.

Tableau I. Facteurs de gravité des aplasies médullaires

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Aplasie médullaire sévère	Aplasie médullaire modérée
Réticulocytes	< 20 Giga/L	20-50 Giga/L
Plaquettes	< 20 Giga/L	20-100 Giga/L
Polynucléaires neutrophiles	< 0,5 Giga/L voire <0,2 Giga/L	0,5-1,5 Giga/L

V Diagnostic étiologique

Il se base sur :

• 1- l’interrogatoire : antécédents médicamenteux et infectieux ; profession, exposition à des toxiques de l’environnement ; vaccinations.

• 2- sur l’étude cytogénique médullaire si possible et chez l’enfant et l’adulte jeune la réalisation d’un caryotype constitutionnel sur les lymphocytes circulants (à la recherche d’une fragilité chromosomique constitutionnelle).

On distingue

• les aplasies médullaires acquises ;
• et les aplasies médullaires constitutionelles.

  A Aplasies médullaires acquises

• a Aplasies médullaires d’origine médicamenteuse ou toxique
  La responsabilité est certaine pour la phénylbutazone qui a une action directe toxique sur la CSH et le chloramphénicol qui agit par un mécanisme immuno-allergique. D’autres médicaments peuvent être incriminés : ticlopidine, sels d’or, D-pénicillamine [7] [8]. L’intoxication par le benzène a été reconnue comme maladie professionnelle (notion de dose cumulée mais aussi de susceptibilité individuelle).
  L’irradiation entraîne une aplasie dont la sévérité et la rapidité d’installation dépendent de la dose reçue ; elle touche les cellules souches hématopoïétiques et le tissu de soutien (stroma).

• b Aplasies médullaires d’origine infectieuse [9]

• 1 Le syndrome hépatite-aplasie
  L’aplasie associée aux hépatites succède de une à quelques semaines à un épisode de d’hépatite cytolytique aiguë. Il s’agit d’une aplasie médullaire de survenue brutale associée à une thrombopénie et une neutropénie sévères et une anémie plus modérée (liée à la durée de vie supérieure des globules rouges). L’aplasie n’est associée à aucun des virus conventionnels responsables d’hépatites connus à ce jour (non-A, non-B, non-C, non-D, non-E, non-F, non-G). Il représente 10% des aplasies médullaires graves. L’indication d’une allogreffe de moelle osseuse se pose s’il existe un donneur familial compatible HLA-identique.
• 2 Autres causes virales
  Le virus EBV, le virus de la dengue peut être associé à une aplasie médullaire rapidement réversible mais associées à une pancytopénie sévère. Le parvovirus B19 est un virus à tropisme hématopoïétique et cutané (mégaérythème épidémique infantile). Si son tropisme est préférentiellement la cellule proérythroblastique (érythroblastopénie transitoire), il peut également être la CSH et la cellule hépatocytaire, donnant un syndrome aplasie-hépatite.
  Il faut réaliser une sérologie VIH, rechercher l’ADN de l’HHV6.

• c la maladie de Marchifava-Micheli ou hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
  L’aplasie médullaire peut être révélatrice d’une HPN (forme aplasique) [10] ou représenter une forme évolutive d’une aplasie médullaire traitée par immunosuppresseur et en constituer un aspect évolutif (voire chapitre hémolyses acquises).

• d Aplasie médullaire idiopathique [11]
  La recherche d’une étiologie s’avère négative. Dans certains cas, il peut s’agit d’une maladie auto-immune touchant les CSH. Dans ce cas, le traitement immunosuppresseur rétablit l’hématopoïèse.

  B Aplasies médullaires constitutionnelles

• a La maladie de Fanconi
  C’est une maladie héréditaire autosomique récessive. Il existe une hétérogénéité génétique de la maladie (anomalies de gènes codant pour des complexes macromoléculaires). Il s’agit d’anomalies des réparases de l’ADN. L’évolution vers l’aplasie médullaire sévère est constante (en moyenne vers l’âge de 8 ans). Le diagnostic repose sur :
  • le développent une aplasie médullaire progressive après l’âge de 5 ans, parfois précédée d’une thrombopénie isolée.
  • des antécédents familiaux d’aplasie ou de malformation(s) dans la fratrie du probant ;
  • l’enfant présente une dysmorphie caractéristique dans 70% des cas : dysmorphie faciale avec visage triangulaire et hypotrophie céphalique, absence ou anomalies des pouces, pigmentation cutanée et tâches « café au lait », retard staturo-pondéral, anomalies des voies urinaires (rein en fer à cheval) et malformations cardiaques, malformations osseuses.
  • l’analyse cytogénétique des lymphocytes montre de nombreuses cassures chromosomiques, cassures augmentées par l’incubation par un agent alkylant (Caryolysine*, mitomycine C, diépoxybutane). Ce test est pathognomonique. Il peut servir au diagnostic anténatal de la maladie.

Il existe un risque d’évolution en syndrome myélodysplasique puis en leucémie aiguë. Le traitement par allogreffe de moelle osseuse est une thérapie efficace mais pas dénuée de risque sur ce terrain présentant un syndrome de fragilité chromosomique. En l’absence de donneur HLA compatible, un traitement par androgènes peut être utilisé mais il peut entraîner des complications hépatiques et des signes d’androgénie chez la petite fille.

• b La dyskératose congénitale ou maladie de Zinsser-Cole-Engman
  L’aplasie médullaire est plus tardive et moins grave que dans la maladie de Fanconi. Il existe associée une pigmentation réticulée de la peau et des plaques de leucoplasie des muqueuses.

• c Le syndrome de Schwachmann-Diamond
  L’aplasie médullaire est précédée par une neutropénie. Elle s’associe à une insuffisance pancréatique externe et souvent un retard staturo-pondéral. Il existe un risque d’évolution vers une leucémie aiguë.

• d Le syndrome de Pearson
  C’est une cytopathie mitochondriale associant une pancytopénie avec anémie macrocytaire, dysérythropoïèse, vacuolisation des précurseurs érythroblastiques et myéloïdes, sidéroblastose en couronne et insuffisance pancréatique externe.

VI Traitement des aplasies médullaires acquises

Le bilan initial comporte :

• un hémogramme et une détermination du taux des réticulocytes,
• un groupe Rhésus, un phénotypage érythrocytaire, la recherche d’agglutinines irrégulières ;
• un bilan hépatique, un ionogramme sanguin, un bilan d’hémostase,
• la réalisation des sérologies VIH, VHB, VHC, CMV, HTLV1, Parvovirus B19 ;
• test de Ham-Dacie, CD55 et CD59 ;
• un myélogramme et une biopsie ostéomédullaire ;
• radiographie pulmonaire.

Dans les formes sévères d’aplasie médullaire, il faut :

• 1- la réalisation en urgence d’un groupage HLA familial et une allogreffe de moelle osseuse si un donneur HLA-identique familial est identifié.
• 2- l’économie des transfusions afin de limiter le risque d’allo-immunisation et de rejet si une allogreffe de moelle osseuse est réalisée.

  A Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Ce traitement repose sur la physiopathogénie des aplasies médullaires [12], maladie considérée une maladie de la cellule souche hématopoïétique et constituant ainsi l’indication élective d’une greffe allogénique de CSH.

Une allogreffe de moelle osseuse allogénique est indiquée en 1ere intentiondans le cadre du traitement des aplasies médullairessévères(score<40, qui plus est si le score <20) ou secondairement en cas d’échec du traitement immunosuppresseur.Elle entraîne 60% de rémission complète à un an de la greffe allogénique.

• a Greffe allogénique apparentée familiale
  C’est le traitement le plus efficace et indiquée dans le cadre d’une aplasie médullaire grave (score < 40), chez un sujet < 55 ans. Elle guérit en situation de greffe familiale 60-80% des malades, d’autant plus qu’une immunisation préalable a été évitée. Les critères pré-greffe favorables sont : l’intervalle court entre le diagnostic et la greffe, un nombre réduit de transfusions, l’absence d’infection. Le taux de réaction du greffon contre l’hôte (« Graft-versus host » ou GvH) aiguë post-greffe est de 21%, celui de GvH chronique de 26%. Le risque de rejet est de 9%. La guérison et la survie à 3 ans sont de 80%.

• b Les greffes allogéniques non apparentées (à partir du fichier de donneurs volontaires de moelle osseuse)
  Elles posent des problèmes plus difficiles dans le traitement de l’aplasie médullaire grave car le délai de réalisation est plus long, l’immunisation préalable par les transfusions plus importante, le risque de GvH plus important.

  B Traitement transfusionnel

Il présente des particularités chez ces patients candidats à une allogreffe de moelle osseuse ou un traitement immunosuppresseur :

• les produits sanguins utilisés seront à partir de donneurs au statut sérologique CMV négatif si le patient lui-même est CMV négatif (en test en agglutination latex) ;
• transfusion de culots globulaires phénotypés, déleucocytés, systématiquement irradiés en cas de traitement immunosuppresseur (risque de GvH transfusionnelle gravissime) si taux d’Hb < 7 g/dl et en fonction de la tolérance clinique ;
• transfusion de concentrés unitaires de plaquettes (au mieux HLA compatibles) si existence de signes hémorragiques et/ou plaquettes < 10 Giga/l.
• transfusion de produits déplasmatisés (lavés) ou de culots globulaires « frais » si traitement d’une maladie de Marchiafava-Micheli.

  C Traitement anti-infectieux

Une aplasie médullaire comportant un taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 Giga/L nécessite un traitement immédiat de tout épisode infectieux par une antibiothérapie bactéricide à large spectre après les prélèvements bactériologiques ; prévention et détection précoce de l’aspergillose. Les pécautions d’asepsie sont draconiennes.

  D Traitement immunosuppresseur

Il repose sur la physiopathologie des aplasies médullaires (1) (5) [13].

L’aplasie peut être améliorée par un traitement immunosuppresseur qui constitue le traitement de 1ere ligne de la majorité des aplasies médullaires sévères. Le traitement immunosuppresseur des aplasies médullaires associe :

• le sérum antilymphocytaire (SAL) : il est administré en cure de 5 jours. Il entraîne une amélioration de l’hématopoïèse dans un délai de 8 à 10 semaines dans 50-70% des cas. On utilise du sérum de cheval ou de lapin immunisé par des lymphocytes humains du sang circulant (globulines antilymphocytaires) ou par des thymocytes (globulines antithymocytaires). Le traitement par SAL est réalisé pendant 5 jours en IV associé à une corticothérapie. Il existe des risques de choc anaphylactique, de maladie sérique au 9eme jour, un risque infectieux certain justifiant le traitement en secteur stérile et à flux laminaire. L’amélioration évolue en 1 à 3 mois, porte d’abord sur la lignée granuleuse puis érythrocytaire puis plaquettaire, est observée dans 85% des cas d’aplasies de gravité moyenne dans 50% des cas d’aplasie sévères.
• et la ciclosporine (Néoral*) : elle est associée au traitement par le SAL à la posologie initiale de 6 mg/kg/jour en 2 prises et adaptée à la ciclosporinémie résiduelle qui doit être à 150. Son utilisation nécessite la surveillance de la fonction rénale. Elle peut être responsable de douleurs articulaires, de gingivopathies et favorise la survenue d’infections. La ciclosporine améliore la réponse hématopoïétique au SAL mais pas la survie globale (Tableau II).

Tableau II. Etude comparative et randomisée du traitement immunosuppresseur dans le traitement d’aplasies médullaires graves

Temps post-traitement	SAL	SAL + CSA (ciclosporine A)	significativité
3 mois	30%	65%	p<0,03
6 mois	46%	70%	p<0,05
Survie	58%	58%	Non significatif

Le traitement immunosuppresseur des aplasies médullaires a été accusé de favoriser l’évolution ultérieure d’aplasies médullaires traitées vers :

• l’apparition secondaire d’un clone HPN par mutation du gène PIG-A au niveau du chromosome X survenant dans les CSH, phénomène pouvant être associé avec une rechute de l’aplasie médullaire ;
• l’apparition d’un syndrome myélodysplasique liée à la survenue d’anomalies géniques additionnelles dans une CSH anormale lui conférant un avantage de survie et autorisant l’apparition d’un clone myélodysplasique, phénomène associé à une rechute pancytopénique liée à la myélodysplasie.

  E Les autres traitements [14]

Il faut toujours arrêter tous les médicaments suspects. Les formes modérées d’aplasie médullaire nécessitent une surveillance simple ou parfois un traitement de type androgénothérapie.

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Syndrome hémophagocytaire
ou syndrome d’activation macrophagique

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Le premier nom donné au syndrome d’activation macrophagique fût la réticulose médullaire histiocytaire qui associait une altération de l’état général, une fièvre, une hépatosplénomégalie et une pancytopénie. Le caractère réversible de la prolifération histiocytaire systémique a permis d’isoler le concept de syndrome hémophagocytaire réactionnel, d’évolution non maligne et lié à une infection virale. En fait, il est secondairement apparu que le spectre étiologique était plus large incluant différents agents infectieux, des maladies inflammatoires, des hémopathies malignes, des cancers, des déficits immunitaires congénitaux. Sa nomination actuelle est de syndrome d’activation (inappropriée) macrophagique ou syndrome hémophagocytaire.

I Définition

Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est lié à une prolifération et une activation exagérée de macrophages de caractère bénin. Il appartient au groupe des histiocytoses non langerhansiennes non malignes.

La définition du syndrome hémophagocytaire est clinique, biologique et cytohistologique :

• clinique : signes généraux marqués, organomagélie ;
• biologique : atteinte hépatique, coagulopathie, cytopénies ;
• cytohistologique : prolifération systémique de macrophages phagocytant et digérant des éléments figurés du sang incluant les cellules myéloïdes (globules rouges, les polynucléaires neutrophiles, les plaquettes) et parfois les lymphocytes. Ces macrophages sont cytologiquement bénins et d’allure réactionnelle.

II Physiopathologie [15]

La physiopathologie du syndrome hémophagocytaire diffère selon l’âge du patient :

• la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale de l’enfant est génétiquement déterminée ;
• l’activation inappropriée des macrophages associé aux virus peut survenir à tout âge.
• Il n’existe pas d’atteinte préférentielle selon le sexe.

Dans le syndrome hémophagocytaire, il existe un état d’hypercytokinétisme majeur :

• le TNF-α, l’IFN-γ, l’IL-1 et l’IL-6 sont impliqués dans les signes généraux et la fièvre ;
• le TNF-α et l’IL-1 inhibent la lipoprotéine lipase et sont responsables de l’hypertriglycéridémie ;
• La fibrinopénie est liée à la forte activité de l’activateur du fibrinogéne libéré par les leucocytes et les macrophages (pinocytose du fibrinogène). La production de PGE2 et de PAF entraîne une thrombopénie, une fibrinopénie et une CIVD.

La pancytopénie est liée :

• à l’hémophagocytose ;
• par les différentes cytokines à activité myélosuppressive libérées par le macrophage : IFN-γ et TNF-α ;
• l’IL-2 synthétisés par les lymphocytes, l’IL-1et le MIP synthétisés par le macrophage aggravent l’hématopoïèse.

III Circonstances de découverte

La durée d’évolution de la symptomatologie avant le diagnostic peut aller de quelques jours à quelques mois. Il s’agit d’une pancytopénie évoluant dans le cadre d‘une grande altération de l’état général rapidement progressive, une fièvre élevée quasi-constante et parfois désarticulée.

  A Signes généraux

Leur début est brutal et d’évolution rapidement progressive. La fièvre est très élevée > 39°C avec sueurs et frissons.

  B Syndrome d’insuffisance médullaire

Il existe une grande pâleur cutanéo-muqueuse et un syndrome hémorragique est souvent au premier plan avec possibilité d’hémorragies digestives (thrombopénie et coagulopathie).

  C Atteinte des organes hématopoïétiques

Une hépatosplénomégalie parfois proéminentes et pseudo tumorales chez l’enfant. Les adénopathies sont moins fréquentes.

  D Autres atteintes tissulaires histiocytaires [16]

• a une atteinte cutanée est fréquente pouvant prendre la forme d’une panniculite histiocytaire cytophagique (lésions morbilliformes, nodulaires, ulcérées ou croûteuses).
• b des troubles neurologiques sont parfois associées à type de syndrome confusionnel voire coma, crises convulsives, ataxie, troubles visuels, hémoplégie ou tétraparésie. Ces manifestations témoignent de l’atteinte possible du système nerveux central par la prolifération macrophagique. Les atteintes neurologiques périphériques sont plus rares.
• c Il peut exister des signes parenchymateux pulmonaires (toux, dyspnée, détresse respiratoire, infiltration interstitielle).

IV Diagnostic positif

  A Hémogramme

A l’hémogramme, il existe une cytopénie constante portant sur une lignée ou plus souvent l’existence d’une bi-ou panctopénie d’apparition rapidement progressive et évolutive (1). La réticulocytose est basse (< 120 Giga/L) et témoigne de la composante centrale de la pancytopénie.

• La thrombopénie (90% des cas) est précoce et sévère (< 50 Giga/L), souvent aggravée par un syndrome de défibrination (souvent < 0,5 g/L) (50-70%) et CIVD gravissime.
• L’anémie (80-100% des cas) est normocytaire normochrome arégénérative souvent aggravée par une hémolyse à test de Coombs érythrocytaire négatif par érythrophagocytose extramédullaire (baisse du taux d’haptoglobine, érythomyélémie possible).
• Il peut exister une neutropénie plus tardive. Elle s’associe parfois à une discrète myélémie. Un syndrome mononucléosique est parfois retrouvé dans les SAM d’étiologie infectieuse ou la présence de grands lymphocytes hyperbasophiles dans le sang.

  B Myélogramme

Le myélogramme est l’examen le plus sensible. La moelle osseuse est de richesse variable voire augmentée.
Il montre :

• un excès de macrophages (>5% des cellules nucléées médullaires) (rencontrés à la périphérie du frottis médullaire). L’infiltration macrophagique peut être fluctuante et le myélogramme devra être réitéré au besoin.
• une hémophagocytose médullaire. Les macrophages ont un aspect nucléaire bénin et un cytoplasme vacuolé témoignant de leur activation ; ils présentent des aspects d’hémophagocytose (« images de cannibalisme ») : vacuoles de phagocytose contenant des cellules sanguines, hématies, polynucléaires, lymphocytes, plaquettes ou leurs précurseurs médullaires. L’hémophagocytose médullaire peut être minime ou absente.
• il peut exister des signes de dysérythopoïèse voire une mégaloblastose. Il existe fréquemment une plasmocytose et la présence de lymphocytes activés.
• l’évolution peut être marquée vers une aplasie médullaire. Si l’aspiration médullaire est difficile du fait de l’existence d’une fibrose médullaire, il faut réaliser une biopsie ostéo-médullaire.

  C Biopsie ostéo-médullaire

La biopsie ostéomédullaire met en évidence une infiltration par des histiocyte-macrophages hémophagocytaires. L’examen est moins sensible pour dépister les images d’hémophagocytose. Elle oriente dans le diagnostic étiologique (recherche d’une pathologie associée de type infiltration lymphoïde lymphomateuse).

  D Autres signes

Ils sont également importants dans le contexte :

• existence d’un syndrome de défibrination avec hypofibrinogénémie parfois intense, sans toujours les critères formels de fibrinolyse ou coagulopathie de consommation (1) ;
• d’une hypertriglycéridémie caractéristique de la phase active de la maladie et précoce (x 3-7N) réversible à la guérison (1) ;
• d’une hyperferritinémie parfois majeure (souvent > 12 000 ng/L) indicatrice de l’activité de la maladie et de la réponse au traitement ;
• une augmentation quasi constante et importante du taux de la LDH (2) ;
• d’une hyponatrémie de dilution par SIADH ;
• une élévation de la créatininémie pouvant aller rarement jusqu’à l’hémodialyse.

C’est l’association de ces anomalies qui est évocatrice du diagnostic ainsi que le caractère fluctuant, parfois d’un jour à l’autre.

  

V Diagnostic étiologique

Il existe :

• des formes primitives et héréditaires du syndrome hémophagocytaires : c’est la lymphohistiocytose familiale ou sporadique de l’enfant ;
• et des formes secondaires survenant le plus souvent chez l’immunodéprimé. Il semble que le lymphocyte T soit responsable de l’activation incontrôlée des macrophages qui sécrètent enzymes et cytokines.

  A Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale

La transmission autosomique récessive (consanguinité++). Il s’agit d’une maladie du nourrisson survenant avant l’âge de 2 ans dans les premiers mois de la vie, sans prédominance de sexe. Le début est bruyant et de progression rapide ou parfois insidieux. Les symptômes évoquent une infection sévère sans documentation microbiologique (le facteur déclenchant peut être infectieux). Il s’agit d’un tableau typique de SAM, parfois la détresse neurologique domine (atteinte neurologique centrale dans 50% des cas). Il faut savoir répéter les hémogrammes afin de repérer la pancytopénie qui peut survenir dans un second temps. Il existe un déficit dans l’activité NK et un déficit en perforine, protéine du granule cytotoxique des LGL. La prolifération des macrophages activés s’accompagne d’une prolifération T cytotoxiques CD8+ activés.
Il existe des syndromes hémophagocytaires associés à un déficit immunitaire primitif [17].

  B Formes secondaires

Trois causes majeures existent : les infections, les lymphomes non hodgkiniens notamment de phénotype T et les maladies inflammatoires. Il existe des cas de syndrome hémophagocytaire idiopathique.

• a Syndrome hémophagocytaire associé à une infection
  Le syndrome hémophagocytaire associé aux virus est le syndrome de Risdall et McKenna de SAM viro-induit. Il existe souvent une immunodépression sous-jacente congénitale ou acquise (l’infection est le facteur déclenchant sur un terrain prédisposé où la réponse immunitaire inadéquate à l’infection entraîne la prolifération et l’exacerbation des fonctions macrophagiques), mais ce syndrome a été décrit chez des sujets sains. Les principaux agents infectieux potentiellement responsables d’un tableau hémophagocytaire sont indiqués dans le tableau I.
  Le virus EBV est un facteur important du syndrome hémophagocytaire et on identifie le syndrome de Purtilo syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (début dans les premiers mois de la vie, chez les garçons, lors de la primo-infection à EBV : mononucléose fatale ou évolution vers un lymphome B Burkitt. Par ailleurs, une mononucléose infectieuse peut se compliquer d’un syndrome d’activation macrophagique.
  Le VIH pourrait induire un syndrome hémophagocytaire soit pendant la période asymptomatique de l’infection, soit au stade de SIDA avéré. Le traitement antirétroviral peut être efficace dans le traitement du syndrome hémophagocytaire.
  Les SAM peuvent survenir dans tous types d’infection (Tableau III). Il s’associe de façon préférentielle aux germes à tropisme intracellulaire : mycobactéries, brucellose, salmonellose, leshmaniose, et dans un contexte d’immunosuppression.

Tableau III. Etiologies infectieuses des syndromes hémophagocytaires (selon Papo T)

• b Syndrome hémophagocytaire associé à une hémopathie
  Les hémopathies malignes constituent un cadre étiologique important des syndromes hémophagocytaires. Il s’agit d’hémopathies malignes comme les lymphomes non hodgkiniens surtout de phénotype T mature, souvent anaplasique, CD30 ou NK ou de caractère angiotrope, ou association à l’EBV mais aussi lymphome B. Il s’agit d’un facteur de mauvais pronostic associé aux lymphomes. Les autres étiologies potentielles des SAM sont : leucémie aiguë myéloïde ou lymphoblastique, les syndromes myéloprolifératifs, les syndromes myélodysplasiques, le myélome multiple, les anémies hémolytiques, l’érythroblastopénie, le purpura postviral.

• c Syndrome hémophagocytaire associé à un cancer
  Le syndrome d’activation macrophagique survient surtout lorsqu’il existe des métastases médullaires : cancer de l’ovaire, gastrique, pulmonaire à petites cellules, nasopharynx.

• d Syndrome hémophagocytaire associé à une maladie systémique
  Un syndrome hémophagocytaire peut être associé à une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique : chez le nourrisson et l’enfant, maladie de Kawasaki, panniculite, maladie de Weber-Christian, arthrite chronique juvénile de Still ; chez l’adulte, polyarthrite rhumatoïde lupus systémique, sarcoïdose, maladie de Horton.

• f Autres causes de syndromes hémophagocytaires
  Il s’agit de situations qui favorisent la survenue d’un syndrome hémophagocytaire : traitements médicamenteux (phénytoïne, acide valproïque), intoxication éthylique chronique, splénectomie, nutrition parentérale avec solutés lipidiques, glycogénoses, vaccination, transfusion sanguine.

V Traitement

  A Traitement étiologique

Le traitement étiologique, quand il est possible, doit toujours être mis en place en urgence. On préconise une réduction voire un arrêt des traitements immunosuppresseurs lorsque cette attitude est possible. Il faut mettre en place un traitement antibactérien, antiviral (ganciclovir, foscavir ou acyclovir en cas d’infection à virus du groupe herpès ; antirétroviral si infection VIH) ou antimycotique si adapté à l’étiologie du syndrome hémophagocytaire. La polychimiothérapie est indiquée en cas de pathologie maligne. Le traitement corticoïde est efficace en cas de maladie auto-immune sous-jacente.

  B Les mesures symptomatiques

Il s’agit de la correction des mesures hydroélectrolytiques, un support transfusionnel, une antibiothérapie s’il existe une neutropénie fébrile. Les immunoglobulines polyvalentes 1g/kg x 2 jours par voie intraveineuse peuvent aider dans le traitement des formes idiopathiques. Un traitement d’épreuve antimycobactérien peut se discuter chez un patient immunodéprimé, vu la fréquence du Mycobactérium tuberculosis.

  C Traitement de l’activation macrophagique

• la corticothérapie par prednisone 1 mg/kg/j ou méthylprednisolone IV bolus 500 mg x 3 /j ;
• l’étoposide plus rarement employé du fait de son risque de syndrome myélodysplasique secondaire ou de leucémie aiguë myéloïde ;
• la ciclosporine 2 mg/kg/j IV ou 4-5 mg/kg/j per os (cyclosporinémie résiduelle > 100 ng/mL) ;
• voire des traitements immunosuppresseurs plus puissants dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale : sérum antilymphocytaire et corticothérapie, relayé par le cyclosporine ; allogreffe de moelle osseuse s’il existe un donneur familial HLA-identique et une obtention préalable d’une rémission complète (survie à 5 ans à 66%).

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Autres causes de pancytopénie chez l’enfant

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A Maladie de Letterer-Siwe

La maladie de Letterer-Siwe est une histiocytose langherhansienne aiguë survenant chez le nourrisson avec atteinte histiocytaire multiviscérale, une atteinte cutanée, une pancytopénie par atteinte médullaire, hépatosplénomégalie, adénopathies, et atteinte digestive. La maladie est une urgence thérapeutique par une polychimothérapie à base de Velbé* et corticoïdes. La lésion histologique de base est un granulome constitué d’amas d’histiocytes associés à des lymphocytes. En microscopie électronique, le cytoplasme histiocytaire renferme des granules de Birbeck pathognomoniques de l’histiocytose langherhansienne.

B Maladies héréditaires du métabolisme

Il s’agit de manifestations hématologiques pancytopéniques de maladies héréditaires du métabolisme.
Il s’agit de maladies héréditaires du métabolisme comprenant :
  une splénomégalie : maladie de Gaucher de type I et III ;
  une anémie macrocytaire ou mégaloblastique : cytopathies mitochondriales et syndrome de Pearson, déficit du métabolisme des cobalamines E et G, déficit en TCII, anémie mégaloblastique sensible à la thiamine.
  une acidocétose, hypotonie, hypotrophie, comas récurrents (début néonatal aux 1eres années) : aciduries organiques.
  une diarrhée chronique, hypotrophie, hypotonie (début néonatal aux 1eres années) : malabsorption congénitale de l’acide folique ; déficit en TCII ; syndrome de Pearson ; autres déficits pancréatiques externes (syndrome de Schwachmann et de Johansson-Blizzard ; acidémie mévalonique.