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Hyperlymphocytose
NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF I DéfinitionUne hyperlymphocytose est définie par une augmentation du nombre circulant des lymphocytes au-dessus de 4 Giga/l. Tableau I. Les sous-populations lymphocytaires en fonction de l’âge
Chez l’enfant de moins de 6 ans, une hyperlymphocytose est définie par un nombre absolu de lymphocytes > 8 Giga/l (du fait de la lymphocytose physiologique de l’enfant jusqu’à l’âge de 5-6 ans). La population lymphoïde est constituée de sous-populations lymphocytaires T, CD4+, CD8+, B et NK (pour « Natural Killer ») dont l’évolution est également dépendante de l’âge comme ceci est indiqué dans le tableau I ci-dessus. II Rôle des lymphocytesOn retrouve les lymphocytes dans la moelle osseuse, le sang, les organes lymphoïdes (rate, ganglion, thymus, organe lymphoïde tissulaire).
Du point de vue fonctionnel, il existe 3 sous-populations lymphocytaires :
Les lymphocytes B ont des récepteurs pour le fragment Fc des Ig, pour le complément (fractions C1q et C3), pour les interleukines (IL-2, IL-4, IL-6 ; l’IL-2 participe à la maturation des lymphocytes B, l’IL-4 est un facteur de croissance et l’IL-6 un facteur de différenciation), pour la transferrine.
La molécule CD4 est exprimée sur les lymphocytes T dits helper, la molécule CD8 sur les lymphocytes T cytotoxiques et suppresseurs. La présence de la molécule CD4 ou CD8 augmente la sensibilité du lymphocyte T à l’antigène (augmentation de la sensibilité d’environ 100 fois) présenté par les molécules de classe II (lymphocyte CD4) ou de classe I (lymphocyte CD8) (c’est-à-dire que ces molécules diminuent de 100 fois la dose d’antigène nécessaire à l’activation du lymphocyte T). Les lymphocytes CD4 interviennent dans la régulation de l’immunité humorale où ils sont indispensables dans la réponse B vis-à-vis d’antigènes T dépendants, et dans la réponse cellulaire par la sécrétion de cytokines (lymphocytes CD4+ Th1 et sécrétion de l’IL-2 et l’IFN-γ ; lymphocytes CD4+ Th2 et sécrétion d’IL-4, IL-6, IL-10, IL-13 et IL-15).
III Circonstances de découverte d’une hyperlymphocytoseLes circonstances de découverte d’une hyperlymphocytose sont :
IV Diagnostic positifLe diagnostic positif repose sur la réalisation d’un hémogramme prescrit devant l’existence d’une polyadénopathie ou de signes cliniques d’insuffisance médullaire voire demandé en situation pré-opératoire ou à l’occasion d’un examen systématique. L’hémogramme révèle une hyperlymphocytose absolue > 4 Giga/l. Il existe chez l’enfant < 5-6 ans une lymphocytose physiologique (tableau I). V Diagnostic de gravitéLes hyperlymphocytoses matures n’entraînent en général pas de syndrome d’hyperviscosité et de leucostase tant que le taux de globules blancs est < 500 Giga/l. Elles peuvent constituer un état favorisant des thromboses veineuses au-dessus de ce taux. Elles peuvent générer une insuffisance médullaire en cas d’infiltration massive de la moelle osseuse. VI Diagnostic étiologiqueIl se base sur :
Il explore les circonstances de découverte de l’hyperlymphocytose : apparition aiguë ou caractère chronique de la polyadénopathie ; existence de signes généraux associés ; existence associée d’une modification de volume de la rate.
L’analyse morphologique lymphocytaire est fondamentale dans le démarche étiologique des hyperlymphocytoses. Il est absolument nécessaire que cette description de la morphologie lymphocytaire dépende de l’œil du cytologiste hématologique. Elle est réalisée au laboratoire par l’étalement d’une goutte de sang sur une lame de verre et coloration au May-Grünwald-Giemsa. Elle analyse la taille lymphocytaire, la coloration et la taille du cytoplasme lymphocytaire, l’existence de grains cytoplasmiques, le rapport nucléo-cytoplasmique, la régularité de la membrane nucléaire, la structure de la chromatine, l’existence ou non de nucléoles. Il faut rechercher des signes d’insuffisance médullaire associée.
Il est également un élément fondamental du diagnostic étiologique de l’hyperlymphocytose. Il s’agit de déterminer les antigènes de membrane ou parfois intracytoplasmique spécifique de lignée et/ou de différenciation ou de maturation cellulaire lymphoïde. Après prélèvement sanguin sur EDTA, les cellules mononuclées du sang sont isolées sur gradient de densité. Les cellules isolées sont incubées avec un anticorps spécifique révélé soit parce qu’il est directement couplé à un fluorescent (FITC de couleur verte ; phyco-érythrine de couleur orangée) ou indirectement en ajoutant une antiglobuline fluorescente. La lecture se fait le plus souvent grâce à un cytofluoromètre plus rarement en immunofluorescence sur lame. Selon le type d’anticorps utilisé, on met en évidence :
D’autres examens complémentaires peuvent être important pour définir le type de la prolifération lymphoïde : il s’agit du caryotype [1], de la recherche de translocations en biologie moléculaire [2], de l’étude du réarrangement des gènes des immunoglobulines (Ig) ou du récepteur T (TCR) [3], de l’étude en PCR de l’activation d’un gène anti-apoptique (bcl2) ou de régulation du cycle cellulaire (bcl1 ou cycline D1). Devant une hyperlymphocytose, la démarche du diagnostic étiologique se base sur :
Profil immunophénotypique des hémopathies lymphoïdes B avec hyperlymphocytose
LES ÉTIOLOGIES DES HYPERLYMPHOCYTOSES B EN DEHORS DE LA LLC-BHÉMOPATHIES LYMPHOÏDES B CD5+ Le lymphome du manteaua DéfinitionLe lymphome du manteau (anciennement dénommé dans la littérature américaine lymphome lymphocytique à différenciation intermédiaire ou lymphome diffus à petites cellules clivées) est hémopathie lymphoïde prenant naissance dans la zone du manteau du follicule lymphoïde. Elle dérive d’une sous population de cellules B naïves du manteau folliculaire (CD5+). La prolifération lymphoïde est diffuse, il représente 25% des lymphomes non folliculaires et moins de 10% des lymphomes non hodgkiniens. Il s’agit d’une hémopathie lymphoïde à lymphocytes B CD5+ mais à la différence de la LLC, les lymphocytes B néoplasiques n’expriment pas la molécule CD23 et ils surexpriment la cycline D1 du fait de l’existence d’un e translocation t(1 ;14). Les formes leucémiques hyperlymphocytaires parfois d’emblée révélatrices représentent 20% des cas. b Présentation cliniqueLe lymphome du manteau s’observe avec un pic de fréquence entre 60-65 ans, avec une légère prédominance masculine.
Au diagnostic, la polyadénopathie généralisée est la plus fréquente et s’observe dans 2 cas sur 3. Une splénomégalie est décelée dans 55% des cas et une hépatomégalie dans 35% des cas. Il peut exister des adénopathies des aires ganglionnaires profondes plus souvent abdominales que médiastinales.
Des signes généraux bruyants sont fréquemment observés.
Dans 1O% des patients, une atteinte digestive peut être révélatrice. L’atteinte du tractus gastro-intestinal est présente dans 25% des cas réalisant la polypose lymphomateuse multiple.
Elles peuvent entraîner une ou plusieurs cytopénies. Elles sont parfois asymptomatiques découverte à l’occasion d’un hémogramme montrant une hyperlymphocytose.
c Diagnostic positif
HÉMOPATHIES LYMPHOÏDES B, GÉNÉRALEMENT B CD5- Le lymphome des zones marginalesa DéfinitionLes lymphomes des cellules de la zone marginale des follicules représentent un groupe hétérogène de lymphomes avec trois entités selon la localisation primitive de la prolifération lymphoïde B. Il s’agit :
Histologiquement, l’infiltration cellulaire lymphoïde se trouve dans le manteau de la pulpe rouge et la zone marginale de la pulpe blanche. La moelle osseuse est fréquemment envahie. C’est une maladie de l’adulte mûr à prédominance masculine. On distingue :
La rate est de volume souvent modéré ou volumineux, sans adénopathie (splénomégalie isolée). La rate peut être de volume normal. Il faut tenir compte du volume splénique dans l’interprétation de la ou des cytopénies observées à l’hémogramme.
Les lymphomes spléniques à lymphocytes villeux (« Splenic lymphomas with villous lymphocytes ou SLVL des auteurs anglo-saxons) s’observe chez le sujet d’âge médian 68 ans, avec une discrète prédominance masculine, associe une splénomégalie volumineuse, parfois un hypersplénisme, une hyperlymphocytose (médiane de leucocytes à 18 Giga/l) à lymphocytes villeux dont le cytoplasme émet de fines villosités assez courtes inégalement réparties autour de la cellule, une dysglobulinémie monoclonale de type IgM dans 20% des cas.
HÉMOPATHIES LYMPHOÏDES B CD5- Lymphome centrofolliculairea DéfinitionLe lymphome centro-folliculaire dérive des cellules issues des follicules secondaires et plus précisément des centres germinatifs après avoir subi des mutations somatiques à la suite de leur rencontre avec l’antigène. Ces cellules gardent les propriétés des cellules dont elles dérivent c’est-à-dire des centrocytes (petites cellules clivées au cytoplasme peu visible) et des centroblastes (grandes cellules non clivées au cytoplasme basophile en couronne). b Présentation cliniqueLe lymphome centrofolliculaire s’observe à un âge médian de 54 ans, avec une légère prédominance masculine.
Le lymphome centrofolliculaire se révèle le plus souvent par une polyadénopathie superficielle ou des adénopathies profondes. Elle peut être associée à une splénomégalie et une hépatomégalie. L’existence d’une polyadénopathie impose la réalisation d’un hémogramme.
L’état général est le plus souvent conservé. Des symptômes B existent dans 18% des cas. Leur présence doit faire recherche un foyer de transformation en lymphome agressif.
Une présentation leucémique du lymphome centrofolliculaire est observée dans 10% des cas. Il peut exister une ou plusieurs cytopénies en rapport avec une atteinte médullaire du lymphome qui est observée dans 63% des cas. c Diagnostic positif
Leucémie à tricholeucocytesa DéfinitionC’est une prolifération chronique de lymphocytes B au niveau médullaire et splénique. Il s’agit d’une hémopathie lymphoïde rare (3% des leucémies). Le tableau clinique est dominé par le risque infectieux. Son évolution a été radicalement modifié par les analogues des purines : pentostatine (déoxycoformycine) et claridine (2 CDA).
b Présentation clinique
La leucémie à tricholeucocytes est souvent révélée par un syndrome d’insuffisance médullaire liée à une pancytopénie et essentiellement une monocytopénie. Un syndrome infections d’origine granulocytaire y est lié et entraînant des infections bactériennes ou à germes intracellulaires. Il s’agit d’infections à gram+ ou gram-, à mycobactéries typiques ou atypiques, à légionnelles ou à levures dont l’aspergillose.
Elle existe dans la majorité des cas au diagnostic (75% des cas). Elle est de volume souvent modérée ou volumineuse, isolée car non accompagnée d’adénomégalie. La rate peut être de volume normal.
Il peut exister des vascularites avec purpura et arthralgies, associées ou non à une hypergammaglobulinémie et/ou une cryoglobulinémie. Elles doivent faire rechercher une infection à mycobactéries. c Diagnostic positifCytologie
Tricholeucocytes sanguins (A) et médullaires (B)
La leucémie à prolymphocytes B
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4 Auto-immunité
La particularité du syndrome lymphoprolifératif LGL T CD3+ est d’être associée dans près de 40% des cas à des manifestations auto-immunes.
La principale association est la polyarthrite rhumatoïde, survenant des 25% des cas. Les manifestations articulaires sont les mêmes et il existe un marqueur HLA DR4 dans 85% des cas (30% dans la population générale). Dans certains cas, la prolifération lymphocytaire précède les manifestations articulaires alors que dans d’autres il existe une découverte simultanée ou la prolifération à LGL peut suivre la découverte de la PR quelques années plus tard.
D’autres maladies auto-immunes peuvent s’associer aux leucémies à LGL comme le syndrome de Gougerot-Sjogren, le lupus érythémateux systémique, les endocrinopathies telles la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Basedow, et les uvéites récurrentes. Des cytopénies auto-immunes sont fréquemment associées.
- Manifestations auto-immunes dans les leucémies LGL CD3+
- Connectivites
- Polyarthrite rhumatoïde ;
- Lupus érythémateux systémique ;
- Syndrome de Gougerot-Sjogren
- Cytopénies auto-immunes
- Erythroblastopénie ;
- Anémie hémolytique auto-immune ;
- Purpura thrombopénique amégacaryocytaire ;
- Purpura thrombopénique immunologique ou idiopathique ;
- Neutropénie cyclique de l’adulte.
- Endocrinopathies
- Polyendocrinopathie auto-immune de type I ;ù
- Thyroïdite de Hashimoto ;
- Maladie de Basedow ;
- Syndrome de Cushing et hyperparathyroïdie.
- Uvéites récurrentes
- Connectivites
Les leucémies à LGL T peuvent être également associées à d’autre affections hématologiques myéloïdes ou lymphoïdes. Des syndromes lymphoprolifératifs B tels le myélome multiple, les lymphomes malins non hodgkiniens et des gammapathies monoclonales bénignes ont été rapportées associées à une prolifération à LGL. De même, la coexistence avec un syndrome myélodysplasique ou certaines tumeurs solides ont été rapportées.
Diagnostic positif
Le diagnostic positif se pose sur :
- l’hémogramme ;
- l’analyse de la morphologie lymphocytaire ;
- l’immunophénotypage des cellules lymphoïdes sanguines et médullaires ;
- le myélogramme.
1 Hémogramme
- Lignée lymphocytaire
Le compte normal de LGL circulants est de 0,2 à 0,4 Giga/L. Au cours des leucémies à LGL, la plupart des patients ont un taux de LGL > 2 Giga/l alors que la lymphocytose circulante est en général modérée de l’ordre de 8 Giga/l.
Modifiactions de l’hémogramme dans les leucémies à LGL T CD3+
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- Lignée granulocytaire
La plupart des malades sont neutropéniques au diagnostic.
Il n’y a pas de parallélisme entre la profondeur de la neutropénie et l’envahissement médullaire. Un arrêt de la maturation myéloïde au stade de myélocyte est observé. Il pourrait exister un effet inhibiteur de la population lymphoïde LGL sur les progéniteurs granulo-monocytaires CFU-GM. Il existe probablement un effet immunologique inhibiteur expliquant dans certains cas l’efficacité de la cyclosporine sur la réparation de la neutropénie. Il pourrait aussi exister une sécrétion accrue de Fas ligand soluble responsable de l’apoptose des PNN.
- Lignée érythrocytaire
Une anémie chronique est observée dans 50% des cas. Il s’agit rarement d’une anémie hémolytique à test de Coombs positif. Il existe par contre des cas d’érythroblastopénies au cours des leucémies à LGL liée à une inhibition des BFU-E ou CFU-E. Certaines cytokines comme le TNF-α ou l’interféron-γ sécrétées par les cellules leucémiques LGL pourraient constituer un facteur d’inhibition des BFU-E. Il existe un besoin transfusionnel dans 20% des cas.
- Lignée plaquettaire
La thrombopénie est plus rare soit de mécanisme central (purpura amégacaryocytaire) ou périphérique immunologique. La thrombopénie est en général modérée.
2 Morphologie lymphocytaire
Le diagnostic de leucémie T LGL est suspecté devant la présence persistante pendant plus de 6 mois d’un excès de lymphocytes ayant les caractéristiques morphologiques de grands lymphocytes à grains. Ces cellules sont facilement identifiables par leur morphologie et leur immunophénotype. Il s’agit de grandes cellules en règle de 15-18 µ de diamètre ayant un grand cytoplasme contenant des granulations azurophiles et un noyau à large nucléole. Parfois, l’aspect cytologique n’est pas habituel avec la perte des granulations cytoplasmiques et le diagnostic sera corrigé par l’étude immunophénotypique.
3 Immunophénotype des LGL T CD3+
Il s’agit d’un phénotype T mature avec un certain degré d’hétérogénéité. L’immunophénotype le plus commun est CD3+/TCRαβ+/CD4-/CD8+ /CD16+ /CD57+. L’antigène CD56 est plus rarement exprimé et le phénotype CD3+CD56+ conférerait un plus mauvais pronostic. Quelques uns expriment l’antigène CD4 avec ou sans coexpression de CD8. Il a été rapporté une double négativité CD4-CD8- et un phénotype Tγδ.
L’étude du réarrangement du TCR confirme leur caractère clonal et son analyse est essentielle pour différencier les leucémies LGL T CD3+ des proliférations à LGL réactionnelles. La sensibilité de l’étude du réarrangement augmente par l’étude en PCR.
La possibilité d’utiliser des anticorps spécifiques des différentes régions variables de la chaîne β du TCR permet d’analyser le répertoire Vβ en cytométrie en flux. Une utilisation préférentielle des sous-familles Vβ 6 et Vβ 13.1 a parfois été mise en évidence dans les proliférations monoclonales LGL T CD3+.
Cytologie
Noyau plus ou moins régulier avec un cytoplasme clair assez abondant contenant quelques grosses granulations azurophiles.
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4 Myélogramme
L’envahissement médullaire par des LGL T CD3+ est noté dans 25-90% des cas selon les séries.
5 Cytogénétique
Des anomalies chromosomiques intéressant les chromosomes 3, 5, 8 et 14 ont été mises en évidence.
La détermination de leucémie à LGL T CD3+ requiert 3 critères :
Traitement
Il s’agit d’une maladie chronique. La médiane de survie est supérieure à 10 ans. Certains patients demeurent asymptomatiques plus de 5 ans. Soixante-neuf pour cent des malades atteints de leucémie LGL T doivent bénéficier d’un traitement.
Les indications thérapeutiques sont :
- les neutropénies compliquées d’infection : méthotrexate ± prednisone ; G-CSF ; cyclosporine A ou 2 CDA ;
- les anémies : cyclosphosphamide ± prednisone ; chloraminophène ; méthotrexate ± prednisone ;
- la splénomégalie volumineuse ou associée à une AHAI ou un PTI chronique : splénéctomie ; méthotrexate ± prednisone ;
- en cas de maladie agressive : méthotrexate ± prednisone ; polychimiothérapie ; fludarabine ou greffe de moelle osseuse allogénique si patient < 65 ans.
Il semble que la meilleure réponse soit obtenue par de faibles doses de méthotrexate à la posologie de 7,5 mg/m2/semaine. Le traitement doit être maintenu car son arrêt entraîne une rechute du processus leucémique difficile à traiter. L’érythroblastopénie doit privilégier un traitement par l’associatiob cyclophosphamide ± corticoïdes ou chloraminophène.
Les formes agressives de LGL T sont rares. Elles expriment l’antigène CD56. Il existe des signes généraux, une hépatosplénomégalie massive, une élévation des LGL circulants souvent > 15 Giga/L. L’évolution est grave avec des résistances thérapeutiques (expression de la Pgp produit du gène MDR1). Le sujet < 65 ans est candidat à une thérapie cellulaire allogénique s’il existe un donneur HLA identique.
La lymphocytose chronique LGL T CD3+
Il s’agit de patients présentant une prolifération chronique LGL T oligo voire monoclonale, sans aucun critère d’agressivité clinique ni signes d’envahissement viscéral. Des complications immunohématologiques peuvent néanmoins survenir. Un suivi à long terme est nécessaire avant de dépister le développement d’une authentique leucémie. Le terme de clonopathie T de signification indéterminée (TCUS) a été récemment proposé.
PROLIFÉRATION À LGL DU SOUS-TYPE NK/CD3-
Environ 15% des proliférations LGL ont un phénotype CD3-/NK. Elles sont classées en 2 catégories :
les leucémies LGL de type NK ;
les lymphocytoses chroniques de type NK.
Leucémies LGL NK CD3-
Cette entité est très rare en Europe et Amérique du Nord et se retrouve surtout en Asie et au Japon. La médiane d’âge est de 39 ans.
Présentation clinique
Elle est en général bruyante marquée par une hépatosplénomégalie tumorale et des signes généraux. Il existe une infiltration médullaire massive avec myélofibrose et syndrome d’insuffisance médullaire (l’anémie et la thrombopénie sont profondes). L’atteinte digestive est fréquente avec parfois ascite spécifique. Le taux de LGL circulants est souvent supérieur à 10 Giga/L. le phénotype est CD3-/TCR-/CD4-/CD8-/CD16+/CD56+. L’antigène CD57 est variablement exprimé. Il n’existe pas de réarrangement des gènes TCR α ou γ. Le virus EBV serait impliqué dans 50% des cas. La plupart des patients ont une évolution péjorative avec atteinte multiviscérale et troubles de la coagulation.
Manifestations clinico-biologiques des leucémies LGL NK
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Lymphocytose chronique LGL de type NK
L’âge médian est de 60 ans. La maladie semble plus fréquente chez l’homme (sex ratio 1,5). Les caractéristiques cliniques sont identiques à celles des malades atteints de leucémies LGL CD3+. Il existe des manifestations auto-immunes et des vascularites. La sévérité de la neutropénie est moindre. L’immunophénotype est de type NK CD3-/CD2+/CD4-/CD8-/CD16+/CD56+/CD57± . Il n’existe aucun réarrangement clonal du TCR. L’hyperlymphocytose est le plus souvent indolente. Quelques cas de neutropénie sévère ont été traités de façon efficace par le méthotrexate et le cyclophosphamide. Des cas de transformation en leucémies NK agressives accompagnées de modifications génétiques ont été décrites.
PROLIFÉRATION À LGL RÉACTIONNELLES
Elles ont été décrites dans des situations non malignes et malignes. Les cellules LGL sont le plus souvent T CD3+ mais des cas de proliférations réactionnelles NK ont été décrites. Le taux de LGL circulant n’est pas très élevé en règle générale inférieur à 3 Giga/L. Ces expansions à LGL sont transitoires et le TCR est toujours de configuration germinale.
Les pathologies associées sont : les tumeurs solides, les connectivites, le PTI, les syndromes hémophagocytaires, les lymphomes malins non hodgkiniens, les infections virales de type CMV, HBV, VIH, les proliférations LGL après greffe de cellules souches hématopoïétiques.
PROLIFÉRATIONS LYMPHOÏDES CD56+
Il faut différencier les leucémies à LGL des proliférations lymphoïdes CD56+ en général de type lymphomateuses dominées par les lymphomes NK et NK-like. Ces lymphomes touchent essentiellement la sphère ORL et sont dominées par :
- les lymphomes à localisation nasale T/NK ;
- Les lymphomes non nasal de type nasal multifocal T/NK ;
- le lymphome hépatosplénique CD3+/CD16+/CD56+/T ;
- la granulomatose lymphomatoïde de localisation pulmonaire et rénale atteinte du SNC ;
- le lymphome T post-transplantation de phénotype T (atteinte pulmonaire et médullaire) ;
- le lymphome S-100 (spénomégalie et hyperlymphocytose CD4-/CD8±/CD56+/S-100b+ avec réarrangement de la chaîne β du TCR) ;
- lymphome blastoïde à cellules NK (maladie extra-ganglionnaire de phénotype NK CD2-/CD43+/CD68+, sans association avec l’EBV).
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :
LES HYPERLYMPHOCYTOSES T
Leucémie à prolymphocytes T
Il s’agit d’une entité rare et retrouvée dans 20% des leucémies prolymphocytaires. Elle touche les adultes d’âge mature et aussi les jeunes patients atteints d’ataxie-télangiectasie.
Sur le plan clinique, la symptomatologie est dominée par un syndrome tumoral avec adénopathies, une splénomégalie et la possibilité de localisations cutanées et des épanchements des séreuses.
Sur le plan cytologique, l’hyperlymphocytose est importante > 100 Giga/L. Dans la majorité des cas, le prolymphocyte T se distingue du prolymphocyte B par un cytoplasme plus basophile, moins étendu avec un rapport N/C plus élévé. On constate des expansions cytoplasmiques arrondies ou « blebs ». Le noyau présente des contours irréguliers et une chromatine mottée. Il comporte un nucléole petit mais net. Dans quelques cas , les prolymphocytes T ressemblent à ceux observés dans les leucémies prolymphocytaires B et doivent en être distingués par l’immunophénotypage. Les marqueurs des lymphocytes T sont exprimés : CD2+, CD3+, CD5+, CD7+. Dans la majorité des cas, les cellules sont CD4+ et CD8-. Les marqueurs CD16, CD56 et CD57 sont négatifs.
Sur le plan cytogénétique, on observe des anomalies du chromosome 14 (inversion 14 q11 q32), du chromosome 8 (iso 8q, trisomie 8) du chromosome X et du chromosome 11. Le chromosome 14 est atteint dans 75% avec toujours un point de cassure en q11 et q32.
Sur le plan thérapeutique, l’évolution est sévère en raison d’une résistance aux chimiothérapies. L’anticorps monclonal Campath-1H rallonge la durée de survie.
Le syndrome de Sézary
Il s’agit d’une phase leucémique d’un lymphome cutané : le mycosis fongoïde. Ce syndrome se définit par la présence dans le sang de cellule tumorales de morphologie caractéristique : la cellule de Sézary. Il s’agit d’un syndrome rare à prédominance masculine (sex ratio 2/1) avec un âge moyen entre 60 et 65 ans au diagnostic.
Sur le plan clinique, le mycosis fongoïde est caractérisé par une érythrodermie exfoliatrice généralisée, aspect de « l’homme rouge » correspondant à une infiltration de l’épiderme par des cellules lymphoïdes T CD4+ au noyau cérébriforme et à la chromatine hyperchromatique. Une hyperlymphocytose peut se voir en phase leucémique même si le plus souvent les cellules de Sézary envahissent le sang sans modifier les paramètres quantitatifs de l’hémogramme. Une hyperéosinophilie est parfois observée.
Clinique
Lésions figurées (A)
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Lésions érythrodermiques (B)
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Lésions tumorales (C)
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Sur le plan cytologique, deux types de cellules se voient dans le sang :
- les grandes cellules classiques de Sézary : leur noyau de grande taille est rond ou ovalaire et occupe les 4/5eme de la cellule. La chromatine est dense, mottée et laisse apparaître des sillons chromatiniens en « coup d’ongle ». Le cytoplasme est clair faiblement basophile et dénué de granulations.
- Une variété à petites cellules au rapport N/C très élevé est plus fréquente que les cellules classiques de Sézary et appelées cellules de Lutzner. Ces cellules conservent un aspect chromatinien comparable à celui des grandes cellules.
- Le myélogramme ne peut montrer qu’une infiltration modérée.
Cytologie
Taille variable, noyau irrégulier cérébriforme avec incisures en « coup d’ongle »
Immunophénotype
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Phénotype T, le plus souvent CD4+
Le phénotype est le suivant : CD3+, CD2+, CD5+, CD4+, CD8-, CD7 +/-, DR- , CD25-. La biologie moléculaire permet d’affirmer la clonalité de la prolifération T grâce à l’étude du réarrangement monoclonal des gènes codant pour les chaînes du TCR.
La leucémie-lymphome T de l’adulte ou ATLL
La leucémie lymphome T de l’adulte est une prolifération lymphoïde maligne portant sur les lymphocytes CD4+ activés. Cette entité possède une épidémiologie particulière car elle est liée à la distribution de l’agent étiologique : un rétrovirus humain, le HTLV-1. Trois principales régions d’endémie existent : le Japon, les Antilles Françaises et l’Afrique Noire tropicale. La majorité des sujets infectés par HTLV-1 sont et resteront asymptomatiques toute leur vie. Seuls 2-4% développeront une leucémie-lymphome T.
Sur le plan clinique, l’ATLL est une hémopathie avec une phase de latence très longue (soit 20 ans). Plusieurs formes cliniques existent :
- 1. une forme latente sans manifestation clinique ni biologique mais où l’intégration du provirus peut être mise en évidence par Southern Blot.
- 2. Une forme aiguë la plus courante associe des polyadénopathies avec hépatosplénomégalie, lésions cutanées à type de papules ou érythrodermie généralisée. Sur le plan biologique, il existe une hyperlymphocytose avec passage sanguin de cellules lymphoïdes anormales, un envahissement médullaire et une hypercalcémie.
- 3. Une forme chronique avec atteinte des organes hématopoïétiques se traduisant par une hyperlymphocytose où prédominent les lymphocytes T anormaux, une atteinte splénique et médullaire. Cette forme évolue souvent vers la forme aiguë.
- 4. Une forme lymphomateuse qui représente 25% des acs des ATLL au Japon. Elle se manifeste par un syndrome tumoral avec polyadénopathies superficielles et profondes ainsi qu’une hépatosplénomégalie. Dans le sang circulant, il n’y a pas d’hyperlymphocytose et le nombre de cellules lymphoïdes anomales est < 1%.
Formes cliniques de l’ATL
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Profil immunophénotypique des hémopathies lymphoïdes chroniques T
avec hyperlymphocytose
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Sur le plan cytologique, il s’agit de cellules de taille variable, au cytoplasme fortement basophile, sans grains visibles. Les contours nucléaires sont très irréguliers prenant un aspect en « trèfle » ou folié. Il existe également des grandes cellules polylobées.
Sur le plan phénotypique, il s’agit de lymphocytes T matures activées CD2+, CD3+, CD5+ , TCR αβ, CD4+, CD25+, CD8-, CD7-.
Sur le plan cytogénétique, les anomalies sont fréquentes et multiples non spécifiques : trisomie 3 ou 7, perte de l’X, réarrangements des chromosomes 6 et 14. syndrome de Sézary.
Cytologie
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Cellules « fleur » Pléiomorphisme des cellules lymphoïdes
Immunophénotype CD2+, CD3+, CD4+,CD5+, CD7-, CD8-, CD25+, CD45RO+, HLA-DR+, CD30±
[1] Le caryotype est un examen qui a pour but d’étudier les anomalies des chromosomes des cellules lymphoïdes pathologiques. Le prélèvement se fait généralement au niveau de la moelle osseuse mais parfois peut être réalisé au niveau sanguin si les cellules se divisent suffisamment voire au niveau d’un ganglion. Le prélèvement est mis en culture 24 à 48 heures, en présence d’un facteur mitogène spécifique de la lignée B ou T étudiée.
[2] La recherche de translocations en biologie moléculaire est complémentaire du caryotype et peuvent être recherchées grâce à des sondes spécifiques de la région impliquée. Différentes techniques sont utilisées : ’Southern blot’, amplification par PCR, technique sensible (1 cellule maligne détectable sur 1000000). Ces techniques peuvent mettre en évidence des translocations spécifiques d’une pathologie (exemple : translocation du gène bcl2 près du gène de la chaîne lourde d’immunoglobuline des lymphomes centrofolliculaires). Cette technique permet aussi de quantifier le nombre de cellules exprimant l’anomalie et de suivre ainsi la maladie résiduelle au cours du traitement.
[3] L’étude du réarrangement des gènes des immunoglobulines ou du récepteur T est une technique qui permet après extraction de l’ADN des cellules lymphoïdes pathologiques de connaître l’état des gènes des immunoglobulines ou du récepteur T grâce à une sonde spécifique le plus souvent JH pour les Ig et du segment J du récepteur T (TCR). En effet, lors de la différenciation lymphoïde B et T, les gènes des Ig et du récepteur T se réarrangent en excisant une partie de l’ADN. Ce réarrangement est spécifique de la cellule dans laquelle il se produit. Il permet de caractériser la lignée B pour le gène des Ig ou la lignée T pour le gène du récepteur T. Les indications les plus fréquentes sont la mise en évidence d’une population monoclonale lymphoïde B ou T ou pour analyser la maladie résiduelle après traitement d’une hémopathie lymphoïde.
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