NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
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I Définition

Chez le sujet sain, la sécrétion d’anticorps est hétérogène (immunoglobulines polyclonales) et élaborée par différents clones de plasmocytes activés par la présentation d’antigènes qui provoque la différentiation et la prolifération de lymphocytes B « naïfs ».
L’immunoglobuline synthétisée est de type :

• IgM en réponse primaire (lymphoplasmocytes) ;
• Ig G ou A ou D ou E en réponse secondaire (plasmocytes).

La détection d’une immunoglobuline monoclonale signe la présence dans l’organisme d’un clone de lymphocytes B, lymphoplasmocytes ou plasmocytes, sécrétant une immunoglobuline de même idiotype et de caractère physico-chimique unique. L’expansion non contrôlée d’un clone lymphocytaire B peut provenir d’une prolifération tumorale, de la persistance d’une activation par un antigène ou du défaut de rétrocontrôle négatif par les lymphocytes T.
La fréquence des immunoglobulines monoclonales augmente avec l’âge pour atteindre 5 % après 80 ans voire >10% si on fait des immunofixations.

  Rappel de la structure d’une immunoglobuline

Les immunoglobulines (Ig) se composent de deux chaînes légères et de deux chaînes lourdes reliées entre elles par des ponts disulfures [1]. Les chaînes légères et les chaînes lourdes sont elles-mêmes constituées de domaines globulaires constants (C) et variables (V). Un nombre limité de gènes codes pour les domaines constants, mais de multiples gènes sont responsables de la synthèse des domaines variables. La variabilité et l’hétérogénéité des régions variables (notion d’idiotypie) est assurée par la recombinaison somatique de l’ADN somatique.

• La région variable de la chaîne lourde est constituée à partir de 3 gènes distincts, disponibles en plusieurs exemplaires (VH, D, JH). Un gène D est d’abord associé à un gène JH ; l’ensemble DJH est ensuite associé à un gène JH. Le gène réarrangé DJHVH est associé à un domaine constant de chaîne lourde.

• La portion C-terminale correspondant au domaine constant C est codée par un seul gène pour les chaînes kappa et par quatre gènes pour les chaînes lambda.

• La région N-terminale qui correspond au domaine variable V est codée par deux familles de gènes V et J. Les régions variables des chaînes légères lambda ou kappa sont en effet issues de l’assemblage de deux gènes V/J disponibles en plusieurs exemplaires. Elles vont ensuite s’associer au domaine constant pour former la chaîne légère.

• Ce réarrangement de gènes de régions variables d’Ig s’opère au hasard, il est susceptible de créer par lui-même un nombre très important de régions variables différentes. La diversité des séquences variables déterminent leur capacité de reconnaissance de l’antigène et explique la variabilité des propriétés physico-chimiques des Ig monoclonales, responsables de leur potentiel de dépôts tissulaires ou de leur potentiel néphitogène.

La gravité d’une immunoglobuline monoclonale peut être liée :

• 1. soit à la prolifération lymphoïde B sous-jacente : lésions ostéolytiques osseuses ; compression médullaire ; hypercalcémie et insuffisance rénale.
• 2. soit à la pathogénicité de l’immunoglobuline monoclonale : amylose AL ou maladie des chaînes légères ; activité auto-anticorps de l’immunoglobuline.

II Circonstances de découverte d’une immunoglobuline monoclonale

Le tableau révélateur d’une immunoglobuline monoclonale est polymorphe.
Le mode de révélation présente un fort degré de corrélation avec le type de la chaîne lourde de l’immunoglobuline monoclonale. Ainsi, il faut séparer les manifestations cliniques des IgM monoclonales des autres immunoglobulines monoclonales.

Immunoglobuline monoclonale : circonstances de découverte

  A Immunoglobulines monoclonales d’isotype de chaîne lourde non IgM (immunoglobulines monoclonales de type IgG, IgA, IgD ou IgE)

Leur mode de révélation peut être :

• a une altération de l’état général et/ou d’un syndrome anémique
  Une altération de l’état général est parfois observée au diagnostic, surtout dans le myélome multiple.
  Lorsqu’il existe une infiltration lymphoïde médullaire, un syndrome d’insuffisance médullaire peut exister surtout marqué par un syndrome anémique. L’altération de l’état général peut être en relation avec syndrome anémique associant une asthénie et une pâleur d’apparition récente. L’anémie est habituellement d’intensité modérée supérieure à 9 g/dl. Il comporte une symptomatologie cardiaque et respiratoire d’effort (dyspnée d’effort et tachycardie voire signes ischémiques neuro-sensoriels), bientôt suivie d’une symptomatologie de repos.
  Une fièvre peut être présente qui doit faire rechercher une étiologie infectieuse surtout bactérienne et pneumococcique.
  L’anorexie est fréquente mais pas l’amaigrissement.

• b un syndrome osseux : douleurs osseuses, lésions osseuses ostéolytiques, fractures pathologiques, hypercalcémie ;

• c une néphropathie à type d’insuffisance rénale lié à :
  • 1 un syndrome tubulaire de la tubulopathie myélomateuse ou un syndrome de Fanconi ;
  • 2 un syndrome glomérulaire révélant une néphropathie glomérulaire révélant :
    • soit une glomérulopathie amyloÏde ;
    • soit une glomérulopathie fibrillaire non amyloïde ou une glomérulopathie immunotactoïde ;
    • soit une maladie des dépôts d’immunoglobuline monoclonale.

• d un syndrome d’hyperperméabilité capillaire.

  B Immunoglobulines monoclonales de type IgM

Leur mode de révélation peut être :

• a un syndrome d’hyperviscosité d’origine plasmatique ;

• b un syndrome cryopathique en relation avec une activité cryoglobulinémique de l’immunoglobuline monoclonale.

• c une activité auto-immune de l’immunoglobuline monoclonale de type :
  • neuropathie périphérique dysglobulinémique ;
  • ou activité auto-anticorps anti-érythrocytaire ou anti-coagulante (inhibiteur acquis de la coagulation).

Il faut noter que si cette classification est très utile au diagnostic, il peut exister des chevauchements syndromiques :

• syndrome d’hyperviscosité ou neuropathie périphérique d’une IgG ou IgA (les IgA peuvent se polymériser, entraîner la formation de rouleaux érythrocytaires et être responsable de syndrome d’hyperviscosité). De rares cas de syndrome d’hyperviscosité ont été rapportés au cours du myélome à IgE ou à chaînes légères.
• amylose immunoglobulinique d’une IgM monoclonale.

Une telle symptomatologie isolée ou associée amène à réaliser :

• 1. une étude de la vitesse de sédimentation (VS) ;
• 2. une électrophorèse des protéines sériques (EPS).

Si l’EPS est normale ou s’il existe une hypogammaglobulinémie, il faut rechercher une protéinurie de Bence-Jones (électrophorèse des protéines urinaires).

III Diagnostic positif de l’immunoglobuline monoclonale

Il repose sur :

• 1. l’électrophorèse des protéines sériques et urinaires ;
• 2. l’immunoélectrophorèse par la technique d’immunofixation des protéines sériques et urinaires.

Ces examens autorisent la détermination du composant monoclonal sérique et/ ou urinaire excrété par le clone lymphocytaire B.

  A Electrophorèse des protéines sériques

Sur l’électrophorèse des protéines sériques , la migration des protéines sériques selon le poids moléculaire, du plus bas au plus haut :

• Albumine ;
• Alpha-1 globuline ;
• Alpha-2 globuline ;
• Béta-globuline ;
• Gammaglobuline

Le composant monoclonal sérique est décelé par l’électrophorèse des protéines sur acétate de cellulose sous l’aspect d’une bande étroite homogène. Elle représente une immunoglobuline monoclonale complète dont la nature et sa tendance à polymériser peuvent modifier la migration entre la zone des α 2 et des γ-globulines. Par ailleurs, l’existence d’une hypogammaglobulinémie < 5 g/l portant sur les gammaglobulines polyclonales normales doivent attirer l’attention et faire chercher un composant urinaire.

L’estimation quantitative du composant monoclonal sérique est basée sur la quantification du dépôt sur l’électrophorèse standard des protéines sériques.
La présence d’une bande étroite ou « pic » au niveau des Béta ou Gammaglobulines fait suspecter la présence d’une immunoglobuline monoclonale, qui sera qualifiée par l’immunofixation.

  B Immuno-électrophorèse par la technique d’immunofixation des protéines sériques ou urinaires

• a Composant monoclonal sérique
  La technique d’immunofixation ou l’immunoélectrophorèse permettent de caractériser l’isotype de la chaîne lourde (γ, μ, α, δ, ε) et la chaîne légère (κ ou λ).
  Cet examen informe sur l’isotypie de l’immunoglobuline monoclonale par des anticorps spécifiques de la chaîne lourde et la chaîne légère. Le critère de monoclonalité du pic étroit est la monotypie kappa ou lambda. La définition de monoclonalité devrait être basée sur la démonstration d’une spécificité idiotypique commune de ces immunoglobulines. Ce critère n’est pas d’application en pratique clinique courante.

  Immunoglobuline	Chaîne lourde	Chaîne légère
  IgG	Gamma	Kappa ou Lambda
  IgA	Alpha	Kappa ou Lambda
  IgM	µ	Kappa ou Lambda
  IgD	Delta	Kappa ou Lambda
  IgE	Epsilon	Kappa ou Lambda

  L’immunoélectrophorèse est faite sur un support contenant des anticorps précipitants. La technique [2] révèle la présence d’une bande étroite mise en évidence par précipitation sur le support incorporant un anticorps précipitant anti-IgG. Un même aspect est révélé dans le support incorporant un anticorps anti-kappa. En SPE, antisérum total.

• b Composant monoclonal urinaire
  Le composant monoclonal urinaire correspond à la protéinurie de Bence Jones. Cette variété de protéinurie était reconnue par sa propriété de thermodissolution au-dessus de 80°C. Elle est composée de chaînes légères kappa ou lambda. On les caractérise par les mêmes techniques immunochimiques que celles utilisées pour l’étude du composant monoclonal sérique. Il faut noter que les bandelettes urinaires ne détectent ce type de protéinurie qu’avec une très faible sensibilité.
  L’identification de l’isotype entrant dans la constitution de l’immunoglobuline monoclonale autorise d’initier la démarche du diagnostic étiologique.

IV Diagnostic étiologique de l’immunoglobuline monoclonale

Les paramètres clinico-biologiques qui permettent de définir ces entités étiologiques des gammapathies monoclonales sont :

• l’examen clinique ;
• les examens cytomorphologiques notamment médullaires ; myélogramme, biopsie ostéo-médullaire.
• l’imagerie médicale pour l’exploration morphologique osseuse.
• les examens biologiques : recherche de signes d’insuffisance médullaire à l’hémogramme ; étude de la fonction rénale et de la calcémie.

Arbre décisionnel du diagnostic étiologique d’une immunoglobuline monoclonale

Les examens complémentaires notamment aident au diagnostic différentiel entre une hémopathie lymphoplasmocytaire caractérisée et une immunoglobuline monoclonale isolée ou réactionnelle.

La démarche du diagnostic étiologique

La démarche du diagnostic étiologique conduit à définir les entités nosologiques suivantes :

  A les immunoglobulines monoclonales réactionnelles (prolifération B bénigne et réactionnelle)

La maladie causale domine le tableau clinique et la présence de l’immunoglobuline monoclonale constitue un épiphénomène.
L’Immunoglobuline monoclonale est de faible poids. Elle est souvent associée à la présence d’un syndrome inflammatoire.

Les étiologies sont :

• les infections chroniques (biliaires, urinaires) ;
• les maladies virales : EBV, CMV, VIH, hépatite B ou C : le pic est de faible amplitude et transitoire ;
• les maladies auto-immunes : polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, syndrome sec de Gougerot-Sjögren ;
• les hépatopathies cirrhogènes ;
• les déficits immunitaires ;
• autres : cancers épithéliaux, maladie de Gaucher, dermatoses.

  B les immunoglobulines monoclonales d’apparence bénigne ou idiopathique ou de signification indéterminée

• a C’est un diagnostic d’élimination
  Elles sont souvent découvertes de façon systématique lors d’une électrophorèse des protéines sériques pour une autre pathologie.
  On désigne sous le terme d’immunoglobuline monoclonale d’origine indéterminée (« MGUS » des anglo-saxons) ou non myélomateuse ou idiopathique ou « bénigne » la détection d’une immunoglobuline monoclonale sérique en l’absence de prolifération lymphoplasmocytaire ou plasmocytaire décelable.
  C’est la cause la plus fréquente des Ig monoclonales (50%).
  Son incidence augmente avec l’âge mais elle varie selon ma méthode utilisée :
  • électrophorèse sur acétate de cellulose : 1% après 50 ans, >5% après 70 ans.
  • Immunofixation : 5% après 45 ans.

L’isotype est IgG dans 61% des cas, IgM dans 19% des cas. La détection d’un double pic (2-3%) ou d’une protéinurie de chaînes lègères isolées (5%) est plus rare.

• b Diagnostic positif
  Le caractère bénin est appréhendé sur un ensemble d’arguments dont l’objectif est de d’éliminer l’existence d’une hémopathie lymphoplasmocytaire caractérisée tels un myélome, la maladie de Waldenström, une amylose immunoglobulinique. C’est un diagnostic d’élimination et toujours provisoire.

• 1. Absence de prolifération lymphoplasmocytaire
  L’examen clinique ne doit déceler ni intumescence splénique ou ganglionnaire, ni douleur osseuse, ni signes évocateurs de dépôts amyloïdes (neuropathie viscérale ou sensitivomotrice, cardiomyopathie hypertrophique, glomérulopathie...).
  L’examen médullaire cytologique et/ou histologique ne décèle aucune infiltration cellulaire lymphoïde, lymphoplasmocytaire plasmocytaire ou significative (<5% de tout plasmocyte dystrophique).
  Les clichés du squelette sont normaux et ne présentent aucun signe évoquant une prolifération plasmocytaire. L’examen tomodensitométrique est rarement révélateur d’une hémopathie lymphoïde ganglionnaire ou extraganglionnaire associée à une IgG ou IgM. Aussi, en l’absence d’adénopathies superficielles, on peut se dispenser du scanner si la moelle osseuse est normale.
  Il faut noter néanmoins le caractère potentiellement pathogène d’une immunoglobuline monoclonale de type IgM, même en l’absence d’hémopathie identifiée, si elle présente une activité auto-anticorps telle une activité anti-myéline (polyradiculopathie démyélinisante chronique) ou anti -globulaire (maladie des agglutinines froides).

• 2. Caractère isolé de la protéine monoclonale
  Sont en faveur du caractère bénin de la gammapathie monoclonale :
  • la normalité de l’hémogramme : pas de cytopénie, pas de syndrome lymphoprolifératif (lymphocytose) ;
  • le pic de faible amplitude : inférieur à 10 g/l pour les IgA, à 20 g/l pour les IgG et IgM ;
  • l’absence de diminution des Ig polyclonales ;
  • le débit urinaire des chaînes légères < 300 mg/24h ;
  • un taux de bêta-2 microglobulinémie sérique normal ;
  • l’absence de prolifération lymphoïde ou lymphoplasmocytaire ou plasmocytaire décelable.

En réalité, aucun de ces arguments n’est absolu. On peut assister dans le cadre de la surveillance une stabilité ou augmentation modérée du pic monoclonal : 25% des patients ont un taux du pic stable à 25 ans de recul ; 25% développent une hémopathie lymphoïde caractérisée dans une médiane de temps de 10 ans (2 à 29 ans) (risque de 1% par an) : myélome multiple, macroglobulinémie de Waldenström, amylose, syndrome lymphoprolifératif. Cinquante pour cent des patients décèdent d’une cause indépendante.

Il faut donc mettre en place une surveillance simple si la gammapathie monoclonale bénigne est asymptomatique : surveillance régulière bi-annuelle clinique et biologique : électrophorèse des protéines sériques, hémogramme, calcémie, créatininémie. Si l’Ig monoclonale est responsable d’une symptomatologie neurologique (polyneuropathie) ou une maladie des agglutinines froides le traitement fait appel aux échanges plasmatiques et/ou aux immunosuppresseurs.

  C les hémopathies malignes lymphoïdes B

• le myélome multiple des os ;

• la macroglobulinémie de Waldenström, toujours IgM Kappa ou Lambda ;

• le lymphome non hodgkinien, prolifération dans un site lymphoïde ou viscéral de lymphocytes B surtout les plus différenciés (cf. CAT devant une adénopathie).

• La leucémie lymphoïde chronique (cf. CAT devant une hypercytose) : existence d’un pic monoclonal souvent IgG dans 5% des cas ; hypogammaglobulinémie dans 95% des cas.

• La maladie des chaînes lourdes alpha : lymphoprolifération de l’intestin grêle (maladie immunoproliférative de l’intestin grêle) chez des patients jeunes de bas niveau socio-économique avec un tableau clinique de diarrhée et malabsorption sévère (maladie des chaînes alpha). L’évolution vers un lymphome est fréquente (dénomination initiale de lymphome méditerranéen). En fait des cas ont été actuellement décrits en Extrême-Orient, en Amérique Centrale et du Sud. Les protéines présentes dans le sérum des patients atteints de maladie des chaînes lourdes diffèrent de la structure d’une immunoglobuline complète par l’absence de chaîne légère et la délétion d’importance variable de fragments de la chaîne lourde. Le diagnostic est étayé par l’étude électrophorétique du sérum qui montre un aspect de migration anormale des Ig rarement sous forme d’une bande étroite plus souvent selon un empâtement de la migration des gammaglobulines. Cette protéine monoclonale est retrouvée dans le liquide jéjunal. Au stade initial des lésions intestinales, une antibiothérapie par cyclines peut avoir un effet remarquable avec normalisation clinico-biologique et disparition de la chaîne lourde.

• Amylose AL : dépôt intratissulaire de protéines (chaîne légère lambda) sous forme fibrillaire avec une atteinte rénale : protéinurie glomérulaire (syndrome néphrotique) ; atteinte cardiaque : cardiomyopathie qui aggrave le pronostic ; atteinte neurologique : syndrome du canal carpien, neuropathie périphérique, atteinte du SN végétatif ; atteinte cutanéo-muqueuse, articulaire, hépato-splénique ; syndrome hémorragique (déficit en facteur X).