NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
La version lisible sur cette page date de 2005 et reste, en dehors de quelques modifications, d'actualité. Toutefois, si vous souhaitez accéder à la version la plus récente, vous pouvez télécharger le PDF (719Ko)

Une dysmyélopoïèse est le protoype d’une insuffisance qualitative de l’érythropoïèse. La lignée érythroblastique est présente voire parfois hyperplasique mais l’érythropoïèse est inefficace : les érythroblastes « avortent » avant d’arriver au stade mature de réticulocyte. Il existe donc des signes d’hémolyse intramédullaire mais à taux de réticulocytes diminués. Elle est liée à des troubles du métabolisme de l’ADN qui générent des modifications morphologiques des érythroblastes (dysmyélopoïèse) puis une apoptose et une hémolyse intramédullaire puis une anémie.

I Définition

Une dysmyélopoïèse est une dysplasie observable des cellules myéloïdes médullaires.
Elle associe :

  1. des anomalies morphologiques des éléments nucléés médullaires, visibles au myélogramme et associant des signes cytologiques de dysérythropoïèse, de dysgranulopoïèse et de dysmégacaryocytopoïèse. Le plus souvent, la dysérythropoïèse est prédominante.

  2. un phénomène d’hémolyse intra médullaire, responsable de cytopénies périphériques. Un phénomène accentué d’apoptose (mort cellulaire programmée) empêche la maturation terminale des cellules myéloïdes.
La bi-ou pancytopénie observée est liée à une insuffisance médullaire qualitative.

II Circonstances de découverte

Le tableau révélateur est dominé par l’expression clinique des cytopénies, mais qui peuvent rester longtemps asymptomatiques, dépistées sur un hémogramme systématique. Les signes cliniques sont ceux d’une insuffisance médullaire. Dans la majorité des cas, le syndrome anémique est au premier plan.
La dysmyélopoïèse est observée bien plus fréquemment chez l’adulte que l’enfant.
L’examen clinique des organes hématopoïétiques est normal.

  A Asthénie

Il existe une asthénie souvent liée ou non à l’intensité de l’anémie et/ou associée à une fièvre d’origine infectieuse.

  B Syndrome d’insuffisance médullaire

• a Syndrome anémique
  Le tableau clinique révélateur est dominé par l’existence d’un syndrome anémique chronique, d’installation progressive et habituellement bien toléré. Seule la carence aiguë en folates génère une dysmyélopoïèse aiguë par anémie mégaloblastique aiguë.

• b Syndrome hémorragique d’origine plaquettaire et/ou syndrome infectieux d’origine granulocytaire
  Il peut exister associé ou plus rarement isolé un syndrome infectieux d’origine granulocytaire (neutropénie centrale < 0,5 Giga/l) par dysgranulopoïèse et/ou un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire (thrombopénie centrale par dysmégacaryocytopoïèse à un taux < 30 Giga/l).

• c Pancytopénie
  Les cytopénies peuvent être plus ou moins associées et réaliser une bi- ou pancytopénie arégénérative (taux de réticulocytes < 120 Giga/L).

  C Syndrome d’hémolyse

Du fait de l’avortement intra médullaire des érythroblastes, il existe un certain degré d’hémolyse intra médullaire. Les signes cliniques d’hémolyse sont essentiellement repérés dans la maladie de Biermer révélée par une pâleur associée à une coloration jaune paille particulière du tégument (pâleur sub-ictérique). La présence d’une dysérythropoïèse se traduit biologiquement par une anémie arégénérative accompagnée d’un taux d’haptoglobine abaissé.

  D Manifestations auto immunes

Les syndromes myélodysplasiques peuvent s’accompagner de manifestations auto-immunes à type de cytopénies auto-immunes, de polychondrite atrophiante et peuvent aussi être à l’origine de vascularites préférentiellement leucocytoclasiques plus rarement de périartérites noueuses. D’autres associations entre dysmyélopoïèse et maladies systémiques auto immunes ont été rapportées : syndrome de Gougerot-Sjögren, polyarthrite rhumatoïde, connectivite mixte, lupus érythémateux systémique, hypo-ou hyperthyroïdie. La gastrite biermérienne est fréquemment associée à d’autres manifestions cliniques ou biologiques d’auto immunité : vitiligo, insuffisance thyroïdienne ou plus rarement maladie de Basedow, insuffisance surrénale, myasthénie.

III Diagnostic positif

  A Hémogramme

• a. Anémie
  Le diagnostic de dysérythropoïèse médullaire se traduit par un tableau d’anémie normocytaire ou macrocytaire (VGM >98µ³), voire très macrocytaire (VGM > 120 µ³) dans la maladie de Biermer, arégénérative, accompagnée d’anomalies morphologiques érythrocytaires visibles à l’examen du frottis sanguin : celui révèle des anomalies de forme des globules rouges (GR) selon une anisocytose liée à la présence d’hématies de grande taille, associée à la présence de restes chromatiniens dans les GR sous forme de corps de Jolly et d’anneaux de Cabot et parfois une anisochromie avec ponctuations basophiles (Figure 1).

• b. Neutropénie et/ou thrombopénie
  La dysplasie hématopoïétique peut toucher les lignées hématopoïétiques non érythroblastiques (dysmyélopoïèse globale), entraînant l’apparition d’une bi-ou pancytopénie et des anomalies morphologiques des PNN (Figure 2) et des plaquettes.

Figure 1. Anomalies du frottis érythrocytaire dans une dysérythropoïèse vitaminique (Noter la macrocytose et l’anisocytose)

Figure 2. Hypersegmentation nucléaire des polynucléaires neutrophiles dans une dysgranulopoïèse

  B Myélogramme

Le diagnostic de dysérythropoïèse s’appuie sur l’examen du myélogramme qui révèle l’existence d’anomalies morphologiques des 3 lignées myéloïdes.

• a Dysérythropoïèse
  Une dysérythropoïèse se manifeste par l’existence d’anomalies morphologiques des érythroblastes : anomalies de taille, de la maturation nucléaire et/ou cytoplasmique, pouvant donner un aspect mégaloblastoïde voire mégaloblastique des érythroblastes.

• b Dysgranulopoïèse
  Une dysgranulopoïèse est marquée par des anomalies de la granulation des cellules granuleuses (hypogranulation ou hypergranulation des cellules granuleuses) et/ou des anomalies de la segmentation nucléaire des polynucléaires médullaires ou des précurseurs granuleux (métamyélocytes en fer à cheval) ou des anomalies de leur taille (métamyélocytes géants).

• c Dysmégacaryocytopoïèse
  Une dysmégacaryocytopoïèse est remarquée sous forme d’anomalies de taille et de polyploïdie des mégacaryocytes (hypolobulation des mégacaryocytes) voire la présence de micromégacaryocytes.

  C Signes d’hémolyse

Il existe fréquemment des stigmates biologiques d’hémolyse. Dans la dysérythropoïèse, l’hémolyse est intra médullaire et est liée à un avortement intra médullaire des érythroblastes, entraînant la libération d’hémoglobine tissulaire et la baisse du taux d’haptoglobine, critère très sensible et spécifique d’hémolyse. De plus, il peut exister une augmentation du taux de la LDH et de la bilirubinémie libre. Tous ces signes contrastent avec un taux de réticulocytes < 120 Giga/l .

  D Exploration isotopique de l’érythropoïèse

L’exploration isotopique par le 59Fer montrerait un profil de type insuffisance qualitative de l’érythropoïèse comme le prouve une clairance plasmatique du fer importante du fer sans sortie médullaire franche et régulière. La durée de vie du GR explorée par le chrome51 est normale ou légèrement diminuée.

IV Diagnostic étiologique de la dysmyélopoïèse

Il repose sur (Figure 3) :

  A l’exploration du métabolisme des vitamines B12 et de l’acide folique ;

  B l’examen et l’analyse du myélogramme :

• a. soit il existe une dysmyélopoïèse d’origine vitaminique attestée par l’existence d’une moelle osseuse mégaloblastique ;
• b. soit il existe une dysérythropoïèse pré-leucémique (clonale) d’un syndrome myélodysplasique souvent associée à des signes de dysmélopoïèse avec dysérythropoïèse sans mégaloblastose vraie.

Figure 3. Conduite à tenir devant une dysmyélopoïèse

---

Dysmyélopoïèse vitaminique ou
anémie mégaloblastique

---

La dysmyélopoïèse vitaminique est dominée par le syndrome anémique lié à une dysérythropoïèse prédominante. On les appelle communément les anémies mégaloblastiques. Il s’agit d’une anémie centrale par défaut de synthèse de l’ADN.
Devant l’existence d’une anémie macrocytaire arégénérative isolée ou non, l’existence cytologique d’une mégaloblastose médullaire conduit au diagnostic de carence vitaminique curable.

I Définition

Le diagnostic d’une dysémyélopoïèse vitaminique s’appuie sur l’existence :

  1 d’une mégaloblastose médullaire le plus souvent associée à des signes de dysgranulopoïèse marquée (anémie mégaloblastique) ;
  2 associée à des indicateurs de l’existence d’une carence vitaminique.

II Circonstances de découverte

Il existe des signes cliniques communs à toutes les anémies mégaloblastiques par carence vitaminique. Le tableau révélateur est dominé par l’expression clinique du syndrome anémique.

Le syndrome anémique est habituellement bien toléré du fait de son installation très progressive et cette bonne tolérance contraste parfois avec l’intensité de l’anémie observée au diagnostic. Ceci explique le caractère asymptomatique prolongé de cette anémie et sa découverte possible sur un hémogramme systématique. Il existe un subictère conjonctival en rapport avec une hyperbilirubinémie libre modérée, reflet de l’hémolyse intramédullaire (pâleur sub-ictérique).

Un syndrome hémorragique peut se voir dans des formes très évoluées avec thrombopénie majeure.

Le syndrome anémique peut être associé à des signes de souffrance tissulaire touchant des tissus à prolifération rapide (défaut de synthèse de l’ADN) : atrophie des muqueuses digestives (aphtes, glossite atrophique vernissée, diarrhée) ou atrophie des muqueuses génitale et urinaires.

L’examen clinique des organes hématopoïétiques est normal.

III Diagnostic positif

  A Hémogramme

• a Anémie
  L’anémie est en général franchement macrocytaire [1] (VGM >98µ³), voire très macrocytaire (VGM > 120 µ³) dans la maladie de Biermer, arégénérative, accompagnée d’anomalies morphologiques érythrocytaires visibles à l’examen du frottis sanguin.

• b Neutropénie et/ou thrombopénie
  Une thrombopénie et/ou une neutropénie peuvent être associée(s) à l’anémie neutropénie : l’atteinte des lignées plaquettaire et granuleuse est d’autant plus fréquente que l’anémie est plus sévère. Il existe fréquemment une hypersegmentation nucléaire des polynucléaires neutrophiles [2].

Au total : il peut exister une bi-ou pancytopénie au diagnostic d’une anémie mégaloblastique.

  B Myélogramme

• a. Dysérythropoïèse
  Les anémies mégaloblastiques se caractérisent par l’existence d’une mégaloblastose médullaire (Figure 4). La moelle osseuse est très riche, il existe une hyperplasie érythroblastique (> 50%) [3], d’où l’aspect d’une moelle osseuse « bleue » vue au faible grossissement du microscope. Les érythroblastes sont de grande taille (mégaloblastes), la chromatine du noyau a un aspect perlé très caractéristique (carence en précurseurs nucléotidiques et en synthèse d’ADN), le cytoplasme est intensément basophile : il existe un asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique [4].

• b. Dysgranulopoïèse
  Le gigantisme cellulaire et les modifications de la chromatine touchent également les autres lignées hématopoïétiques. Des anomalies de la segmentation nucléaire sont observées au niveau des polynucléaires médullaires ou des précurseurs granuleux (métamyélocytes en fer à cheval) ou des anomalies de leur taille (métamyélocytes géants).

Figure 4. Mégaloblastose médullaire dans une maladie de BIERMER

IV Diagnostic étiologique des anémies mégaloblastiques

Le diagnostic étiologique des anémies mégaloblastiques repose avant tout sur l’étude du métabolisme de la vitamine B12 et de l’acide folique à la recherche d’une cause vitaminique (anémies mégaloblastiques d’origine vitaminique).

  A La carence en vitamine B12

• a Métabolisme de la vitamine B12
  La vitamine B12 existe sous plusieurs formes biochimiques appelées la famille des cobalamines (cyanocobalamine : radical CN, hydroxocobalamine : radical OH, méthylcobalamine, adococobalamine, molécules contenant un atome de cobalt). Les cobalamines sont d’origine alimentaire et retrouvées essentiellement dans les produits d’origine animale (foie, viandes, abats, poissons), peu dans les œufs, fromages et lait et pas dans le règne végétal. Dans les aliments, les cobalamines sont liées aux protéines. L’apport est bien supérieur aux besoins qui sont de 2 à 4 µg par jour (Figure 5) [5]

  Figure 5. Métabolisme de la vitamine B12

• b Indicateur de carence en vitamine B12
  L’exploration clinique de la vitamine B12 se réalise par le dosage de la vitaminémie B12 : le taux sérique normal de la vitamine B12 est de 200 à 400 pg/L. Elle permet facilement de dépister les déficits. Un signe indirect de carence est l’augmentation de l’homocystéinémie.

• c Causes de carence en vitamine B12 : diagnostic étiologique
  Les principales causes de carence sont :
  • 1. gastriques ;
  • 2. intestinales.

1 Maladie de Biermer

C’est une maladie auto-immune du sujet 40-60 ans. Elle résulte de phénomènes d’auto-immunisation au niveau de la muqueuse gastrique. La carence en vitamine B12 est liée à une atteinte auto-immune de la cellule pariétale du fundus gastrique par les lymphocytes auto-réactifs, atteinte responsable du déficit en facteur intrinsèque (et en sécrétion d’acide chlorhydrique : atteinte spécifique des pompes à proton, présence d’autoanticorps anti cellules pariétales gastriques anti-ATPase). La recherche d’anticorps anti-facteur intrinsèque est toujours positif dans les formes juvéniles.

C’est une maladie de l’estomac avec retentissement hématologique (± neurologique)

Les manifestions extra hématologiques touchent :

• les tissus à renouvellement rapide telle la muqueuse digestive (glossite de Hunter, diarrhée) ;
• le système nerveux central : manifestations neurologiques centrales (syndrome neuroanémique ou sclérose combinée de la moelle épinière : atteinte du faisceau pyramidal et des voies de la sensibilité proprioceptive) (atteinte neurologique encéphalique possible). Les manifestations neurologiques (syndrome neuro-anémique) sont habituellement discrètes se limitant à une atteinte de la sensibilité profonde au diapason et quelques paresthésies. L’exagération des réflexes tendineux aux membres inférieurs et un syndrome pyramidal frustre sont beaucoup plus rares.
  Dans quelques cas, on peut observer un syndrome ataxospasmodique, une névrite optique, des troubles psychiques. Les signes neurologiques manquent souvent complètement. A l’inverse, on a décrit des formes neurologiques pures de carence en vitamine B12, sans anémie.
• La gastrite biermérinne est fréquemment associée à d’autres manifestions cliniques ou biologiques d’auto immunité : vitiligo, insuffisance thyroïdienne ou plus rarement maladie de Basedow, insuffisance surrénale, myasthénie ; autoanticorps antithyroglobuline et antimicrosomiaux.

Le test de Schilling n’est plus réalisé du fait de l’indisponibilité du facteur intrinsèque libre. Il consistait en l’absorption orale d’une dose traceuse radioactive minime et en l’injection intramusculaire d’une dose de charge de vitamine B12 froide. La mesure de la radioactivité urinaire témoigne de l’absorption et de la clairance plasmatique de la vitamine B12 chez n’est réalisée que par le rein du fait de la saturation préalable des récepteurs tissulaires à la vitamine B12. Normalement plus de 10-15% de la radioactivité ingérée est retrouvée dans les urines. Si ce taux s’abaisse, ceci témoigne d’un déficit d’absorption de la vitamine : dans la maladie de Biermer, ce taux est inférieur à 5%. Ce mauvais coefficient d’absorption est corrigé par adjonction de facteur intrinsèque à l’inverse dans les malabsorptions où l’adjonction de FI est sans effet.

Il est toujours possible de réaliser une étude de l’absorption de la vitamine B12 radio-marquée (57Co ou 58Co). Il faut éliminer avant le test de toute prise préalable de vitamine B12 (recirculation biliaire) et s’assurer du recueil complet des urines.

  Diagnostic positif

  Traitement de la maladie de Biermer

Le traitement de la maladie de Biermer repose sur l’apport de vitamine B12 parentérale à vie sous forme d’hydroxocobalamine (Dodécavit*) (ampoule à 1000 µg/1 ml). L’hydroxocobalamine possède une meilleure fixation tissulaire. Il faut réaliser 10 injections vit B12 en traitement d’attaque (1000µg/48h) parentérale IM - puis 1000µg / 1 mois IM.

Une crise réticulocytaire apparaît en 5-10 jours. Un ralentissement de la remontée du taux d’hémoglobine est possible après 2-4 semaines de traitement : il peut être du à un déficit martial secondaire qu’il faut compenser.

Un traitement d’entretien doit être réalisé à vie. Un apport de 200-300 µg d’hydroxocobalamine mensuel serait suffisant.

Fibroscopie gastrique / 2 ans.
Elle recherche :

• des polypes gastriques hyperplasiques ou inflammatoires (10-30%) ;
• un adénocarcinome : risque x 3 / population normale, d’âge identique ;
• une hyperplasie des cellules ECL du fundus : tumeurs carcinoïdes multiples (4%) : → hypochlorhydrie → hypergastrinémie → stimulation des cellules ECL.

Une récidive surviendra en 3 ans si le malade ne prend pas son traitement d’entretien, le risque majeur étant le syndrome neuroanémique risquant d’aboutir à un syndrome ataxo-spasmodique grave (risque de rechute neurologique x 10).

2 Les causes non biermériennes de carence en vitamine B12

• a. Carence d’apport : régimes végétaliens qui excluent toute protéine animale.
• b. Absence congénitale du facteur intrinséque : enfant 2-3 ans
• c. Gastrectomie totale : anémie à prévenir par vitaminothérapie parentérale systématique. Parfois aussi la gastrectomie subtotale génère une carence en vitamine B12 par atrophie secondaire du moignon.
• d. Infections intestinales [6]
• e. Maladies iléales atteignant les 80 derniers centimètres du grêle [7]
• f. Troubles du transport de la vitamine B12 et de son métabolisme intracellulaire [8]

  B La carence en folates

• a Métabolisme de l’acide folique
  Les folates naturels sont sous forme de ptéroylglutamates réduits (acide folique = acide ptéroylglutamate). L’acide folique est une vitamine hydrosoluble. Les légumes verts frais, les fruits secs, le foie, le jaune d’œufs, les avocats, les épinards, les brocolis en contiennent. Les folates alimentaires sont détruits par oxydation et par ébullition prolongée. Les besoins quotidiens sont de 50 à 200 µg/jour (Figure 6). Les folates sont instables à l’air et à la chaleur (conserves). L’absorption digestive se fait par un mécanisme actif au niveau du jéjunum proximal sous forme de ptérolglutamates et le 5 méthyl-THF sera la forme circulante. Si une dose importante de folates est apportée par voie orale (dose médicamenteuse), une diffusion passive intestinale se produit (efficacité même en situation de malabsorption modérée). Dans le plasma, les folates sont liés à des protéines sans protéine de ransport spécifique. Leur taux sérique est de 5 à 15 ng/mL. Il existe un cycle entéro-hépatique des folates. Le stockage est hépatique, de 5-10 mg et il s’agit de réserves faibles épuisables en 3 mois.
  

  Figure 6. Métabolisme des folates

  
  Les folates servent au transfert intracellulaire de radicaux mono carbonés, à la synthèse des acides nucléotidiques de type thymidilique (N5-N10 méthylène THF = cofacteur de la thymidilate synthase)(figure 7).
  

  Figure 7. Synthèse de l’ADN et rôle de l’acide folique

• b Indicateur de la carence en acide folique
  L’indicateur d’une carence vraie en folates est donné par l’abaissement du taux des folates intra-érythrocytaires [9].
  La dihydrofolate réductase joue un rôle important pour retransformer les folates d’origine alimentaire et le FH2 en acide tétrahydrofolique FH4. Son blocage est utilisé comme antifolates.

• c Causes des carences en folates : diagnostic étiologique
  • 1. Carences d’apport et accroissement des besoins
    Il s’agit de terrain de dénutrition, précarité alimentaire, alcoolisme chronique ; besoins accrus en folates : hémolyses chroniques, grossesses répétées et rapprochées en milieu défavorisé. La réanimation et lourde et nutrition parentérale prolongée favorisent une carence aiguë en folates avec thrombopénie parfois sévère et possibilité de complications hémorragiques (apport d’acide folinique).

• 2. Malabsorptions des folates
  • origine intestinale
    • Malabsorptions du grêle proximal [10] (test au D-xylose)
  • origine médicamenteuse
    • salazosulfapyridine (Salazopyrine®) ;
    • antiépileptiques (hydantoïnes, barbituriques) ;
    • contraceptifs oraux.

• 3 Anomalie du métabolisme cellulaire des folates
  • troubles de l’utilisation des folates par défaut du transport plasmatique ou transmembranaire
    • cirrhose du foie : anémie de mécanisme complexe et multifactoriel [11]
    • origine médicamenteuse : contraceptifs oraux (pas de carence vraie si utilisés seuls), anti-épileptiques en traitement prolongé (hydantoïnes, phénobarbital). Les anticonvulsivants surtout associés aux barbituriques et à la primidone peuvent entraîner des carences foliques. Elles peuvent être traitées par l’acide folique avec poursuite du traitement.
  • troubles de l’utilisation intracellulaire des folates
    • Origine médicamenteuse
      • Médicaments antifoliques par blocage enzymatique de la dihydrofolate réductase
        • améthoptérine (méthotrexate) [12]
        • triméthoprime, pyriméthamine, triamtérène, pentamidine et pyréméthamine [13]
      • Médicaments inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
        • anomalie des bases puriques ou pyrimidiques : 6-mercaptopurine ; thioguanine, azathioprine ;
        • inhibition de la thymidilate synthase : 5 FU ;
        • inhibition de la DNA polymérase : ARA-C ;
        • inhibition de la ribonucléase réductase : hydroxyurée.
    • Déficits enzymatiques congénitaux [14].

• 4 Pertes excessives en folates
  Elles sont retrouvées dans l’insuffisance rénale chronique et l’hémodialyse.

• d. Traitement de la carence en folates
  Les formes disponibles sont l’acide folique et l’acide folinique (N5-formyl-THF).

• 1 Acide folique
  L’acide folique est d’un coût faible : la dose utile préventive est de 0,5 mg, la dose utile curative est de 1,5-2 mg/jour pendant 3 mois. La posologie du comprimé d’acide folique est de 5 mg. Les indications de la prévention (5 mg/jour) sont : la grossesse dans les cas où une supplémentation est requise ; les anémies hémolytiques chroniques ou aiguës ; les traitements prolongés par antiépileptiques.

• 2 Acide folinique
  Les indications de l’acide folinique IV sont limitées [15] : traitement le MTX à forte dose ou le 5-FU à forte dose, la forme orale pouvant être utilisée en relais afin de limiter la durée de l’hospitalisation [16] ; réanimation lourde ou nutrition parentérale prolongée. La forme orale est également utilisée dans le cadre de la prévention des effets antifoliques de la pyriméthamine lors d’un traitement prolongé, notamment chez les sujets atteints de syndrome immunodéficitaire acquis.

• 3 Le traitement par acide folique doit être associé au traitement de la cause.
  Si il n’est pas accessible, il faut poursuivre un traitement préventif. Par ailleurs, il ne faut pas donner de l’acide folique sans être certain de l’absence de carence en vitamine B12 (risque d’aggravation d’accidents neurologiques : il faut débuter le traitement vitaminique par la vitaminothérapie B12).

  C Les anémies mégaloblastiques sans relation avec le métabolisme des folates et de la vitamine B12 [17]

• a. Orotico-acidurie congénitale
  Elle résulte d’anomalie de synthèse des pyrimidines. Elle se révèle chez le nourrisson par une anémie mégaloblastique, des infections à répétition, un retard de croissance. Ces troubles peuvent être sensibles à l’administration d’uridine.

• b. Syndrome de Lesch-Nyhan
  Le déficit en hypoxanthine phosphoribosyl-transférase : l’anémie mégaloblastique est inconstante, partiellement corrigée par l’administration d’adénine. Les symptômes dominants sont neurologiques (automutilation, contractures musculaires) associés à une hyper uricémie.

• c. Anémie mégaloblastique thiamine-dépendante ou déficit en vitamine E : quelques cas décrits.

---

Dysmélopoïèse pré leucémique
ou syndrome myélodysplasique

---

Les syndromes myélodysplasiques sont des maladies médullaires touchant la cellule souche hématopoïétique totipotente. Ils sont également appelés anémies réfractaires car l’expression de l’anomalie génique acquise se manifeste de façon prédominante sur la lignée érythroblastique responsable d’une anémie par insuffisance de l’érythropoïèse de type qualitative. Les érythroblastes sont souvent de morphologie anormale sans avoir l’aspect particulier des mégaloblastes. Les syndromes myélodysplasiques sont associés à un risque de transformation en leucémie aiguë, plus importante pour certaines entités de syndromes myélodysplasiques.

I Définition

Les syndromes myélodysplasiques (SMD ou « myelodysplastic syndrome » des auteurs anglo-saxons soit MDS) sont des affections clonales et hétérogènes du tissu myéloïde ayant en commun une myélopoïèse inefficace. Ils présentent une tendance spontanée à évoluer vers une véritable leucémie aiguë et sont ainsi caractérisés d’états pré-leucémiques. La plupart des dysérythropoïèses acquises sont des anomalies clonales liées à la transformation d’une cellule souche et s’exprimant d’abord ou de façon prédominante sur la lignée érythroblastique : présence de signes de dysérythropoïèse puis avortement intramédullaire des précurseurs érythroïdes et myéloïdes.

II Physiopathologie

L’apparition d’un SMD est très lié au phénomène de « vieillissement » des cellules souches hématopoïétiques, marqué par la perte de télomères chromosomiques qui protégent normalement les chromosomes d’accidents de réplication et des modifications génétiques et chromosomiques. Ceci explique que ces maladies médullaires touchent principalement le sujet âgé, avec une augmentation de fréquence après 65 ans et un âge moyen de survenue entre 60 et 75 ans. Il existe une faible prédominance masculine. Il existe de rares cas de syndrome myélodysplasique de l’enfant.

L’incidence des syndromes myélodysplasiques est de 6-10 cas pour 100 000 habitants et supérieure à celle des leucémies aiguës myéloïdes qui est d’environ de 3 cas pour 100 000 habitants. Les syndromes myélodysplasiques dits « de novo » sont essentiellement dépendants de l’âge et l’incidence des SMD après 70 ans est de 30 cas pour 100 000.

La survenue des évènements génétiques est habituellement intrinsèque et primitive (MDS dits de novo) mais peut être provoqué par une exposition à des produits toxiques tels les agents alkylants en chimiothérapie et en greffe de moelle osseuse autolologue, le benzène, l’exposition aux radiations ionisantes, etc...(MDS dits secondaires) (Tableau I).

Tableau I. MDS/LA secondaires

Caractéristique	Classe I	Classe II
Agent leucémogène	Alkylant	Inhibiteur des topoisomérases I (épipodophyllotoxines, anthracyclines)
Délai de survenue	5-15 ans	< 5 ans
Classification FAB	Difficile	Possible
Cytogénétique	Délétions Chromosomes 5 et 7	Translocations chromosomiques équilibrées [11q23 ; t(8 ;21), t(15 ;17)...]
Phase de MDS	Oui	Non
Réponse au traitement (probabilité de RC)	±	Oui

Dans 80% des cas, les syndromes myélodysplasiques ont un caractère idiopathique. Il existe des pathologies constitutionnelles prédisposantes à la survenue d’un syndrome myélodysplasique : la trisomie 21, la maladie de Fanconi, la maladie de Schwachman-Diamond, la neurofibromatose, les pathologies mitochondriales. Il peut se voir des formes familiales de MDS.

III Circonstances de découverte

Il n’existe pas de tableau clinique spécifique de la dysmyélopoïèse pré-leucémique.
L’anémie est chronique, d’installation progressive et habituellement bien tolérée. Il existe un tableau d’insuffisance médullaire plus ou moins dissocié ou asymptomatique découvert sur un hémogramme systématique. Il n’existe pas habituellement de modification de l’examen clinique sauf dans la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) mais plutôt dans sa forme myéloproliférative.

IV Diagnostic positif

  A Hémogramme

A l’hémogramme, il existe une anémie normocytaire ou macrocytaire (la macrocytose est habituellement moins marquée que dans la dysérythropoïèse vitaminique) et arégénérative. L’anémie est présente dans 85% des cas. L’examen du frottis montre une anisocytose et parfois une anisochromie avec ponctuations basophiles. La neutropénie est présente dans 50% des cas accompagnée d’une hypogranulation parfois de type « pseudo-pelger ». La thrombopénie est présente dans 30% des cas avec présence de grosses plaquettes hypogranuleuses. L’hypermonocytose oriente vers un tableau de LMMC.

Il existe des formes de syndromes myélodysplasiques avec anémie pure par dysérythropoïèse isolée, neutropénie pure par dysgranulopoïèse isolée et thrombopénie pure par dysmégacaryocytopoïèse isolée.

  B Myélogramme

Le myélogramme est riche et montre des signes de dysérythropoïèse sans mégaloblastose véritable.

• a Dysérythopoïèse
  La dysérythropoïèse se traduit par un asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique, une augmentation de la basophilie du cytoplasme, des corps de Jolly, la présence de vacuoles cytoplasmiques.
  

  Figure 8. Dysérythropoïèse pré-leucémique dans un syndrome myélodysplasique

  
  Il existe des mitoses anormales, des signes de polyploïdies et parfois une multinucléarité. Les érythroblastes peuvent prendre un aspect mégaloblastoïde sans mégaloblastose franche (Figure 8).
  La dysérythropoïèse pré-leucémique n’est non pas liée à une carence vitaminique mais à une anomalie intrinsèque de la lignée érythroblastique, anomalie(s) génétique(s) acquise par mutation. Dans un SMD, les anomalies géniques clonales impliquent une cellule souche myéloïde encore multipotente et commune aux trois lignées myéloïdes [18].

• b Dysgranulopoïèse
  L’anomalie génétique peut s’exprimer seulement par une dysérythropoïèse, mais celle-ci peut être associée à une dysgranulopoïèse et/ou une dysmégacaryocytopoïèse. En conséquence, l’anémie peut être associée à d’autre cytopénie(s), donnant un tableau de bi-ou pancytopénie. Dans 90% des cas, le syndrome anémique est au premier plan.
  La dysgranulopoïèse se traduit par une dégranulation des PNN avec fréquemment un noyau peu segmenté (anomalie dite pseudo-Pelger, par opposition à l’anomalie constitutionnelle de Pelger-Huet qui est une hyposegmentation des PNN à transmission autosomique dominante) (Figure 9). Sur la plan médullaire, il existe une raréfaction des grains cytoplasmiques des myélocytes, métamyélocytes et polynucléaires neutrophiles.
  

  Figure 9. Hyposegmentation nucléaire et hypogranulation d’un PNN circulant (a) et dysgranulopoïèse médullaire (b) dans un syndrome myélodysplasique

• c Dysmégacaryocytopoïèse
  La dysmégacaryocytopoïèse est exprimée par l’existence d’une anisoplaquettose, des plaquettes géantes, parfois des micromégacaryocytes circulants et au niveau médullaire par la présence de mégacaryocytes de taille réduite et une hyposegmentation des mégacaryocytes (Figure 10).
  

  Figure 10.Dysérythropoïèse associée à une dysmégacaryocytopoïèse dans un syndrome myélodysplasique

• d Recherche d’un excès de blastes
  Il faut rechercher un excès de blastes médullaires dont le taux serait supérieur à 5%. Il s’agit en général de blastes granuleux ou myéloblastes, d’hémoblastes (Figures 11 et 12) voire de monoblastes ou de mégacaryoblastes.
  

  Figure 11. Blaste médullaire dans un syndrome myélodysplasique

  
  

  Figure 12. Syndrome myélodysplasique avec excès de blastes (myéloblastes)

  C Dosages vitaminiques

Il n’existe pas de positivité des indicateurs de carence vitaminique [19].

  D Etude cytogénétique médullaire

L’étude cytogénétique réalisée sur moelle osseuse révèle des anomalies cytogénétiques clonales. Les anomalies retrouvées sont des anomalies de nombre (monosomies et trisomies) : monosomie 5 complète (-5) , 7 complète (-7), trisomie 8 (+8), trisomie 21 (+21) et des anomalies de structure des chromosomes en particulier à type de délétions chromosomiques : délétions partielles du bras long du 5 (5q-), du bras court du chromosome 7 (7p-), du bras long du chromosome 20 (20q-).

  E Etude des progéniteurs érythroblastiques médullaires

L’étude des progéniteurs érythroïdes montrant une pousse augmentée témoignant de l’augmentation du nombre des pro géniteurs mais les colonies sont anormales et mal hémoglobinisées, témoignant du défaut intrinsèque dans la capacité maturative des progéniteurs érythroblastiques (avortement intra médullaire) [20].

V Classification des syndromes myélodysplasiques

  A Il repose sur :

• a la coloration de Perls ;
• b la recherche d’un excès de blastes médullaires ;
• c la recherche d’anomalies génétiques clonales.

• a La coloration de Perls
  C’est une coloration spécifique de la répartition du fer dans les érythroblastes et réalisée sur frottis médullaire. Dans les SMD, elle permet de rechercher l’existence ou non d’une sidéroblastose en couronne (Figure 13) [21].
  L’anémie sidéroblastique acquise est définie par l’existence d’une sidéroblastose en couronne ≥ 15%.
  

  Figure 13. Coloration de Perls révélent l’existence d’une sidéroblastose en couronne un syndrome myélodysplasique De type anémie sidéroblastique idiopathique acquise*

• b Recherche d’un excès de blastes médullaires
  Leur quantification est importante pour définir le potentiel évolutif du syndrome myélodysplasique vers une leucémie aiguë.

• c Recherche d’une anomalie cytogénétique clonale
  Les anomalies cytogénétiques sont associées au processus myélodysplasique : l’étude cytogénétique doit être réalisée au niveau de la moelle osseuse et au diagnostic, avant tout traitement (Tableau II). Dans les SMD, les anomalies génétiques sont avant tout de type délétionelles et au décours de l’évolution clonale, elles génèrent un déficit des gènes inhibiteurs du cycle cellulaire (p15, p16, gènes suppresseurs de tumeurs).

Tableau II. Anomalies chromosomiques associées aux différents groupes de SMD

Type de MDS	Anomalie(s) chromosomique(s) associée(s)
Anémie Réfractaire (AR)	5q-
Anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA)	+8, 5q-, -7, t/del(11), 20q-
Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) et AREB en transformation (AREB-t)	5q-, -7, +8, 7q-, 20q-, +21, -Y
Leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC)	-7, +8, t/del(12p), +21, -Y, 7q-
Leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo	t(8 ;21), t(15 ;17), t(9 ;11), inv(16)

  B Classification des syndromes myélodysplasiques

La nouvelle classification WHO (« World Health Organization ») des SMD est complémentaire de la classification FAB (Tableau III). La classification WHO a eu pour objectif de séparer les groupes cytologiques suivants :

• a Les SMD sans excès de blastes sanguins ou médullaires (< 5%)
  Ils sont divisés en 2 groupes : les anémies ou cytopénies réfractaires et les anémies ou cytopénies réfractaires avec dysplasie hématopoïétique globale.

• b Les SMD avec excès de blastes
  Ils sont eux-mêmes séparés en 2 groupes : les anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB) de type I (5-10% blastes médullaires) et les AREB de type II (> 5% de blastes sanguins et/ou 10-20% de blastes médullaires). Les AREB-T (blastes sanguins ou médullaires > 20%) se sont trouvées exclues du cadre des SMD, car elles rejoignent le pronostic des LAM2.

• c Les anémies sidéroblastiques pures
  Ils contiennent > 15 % de sidéroblastes en couronne, sans signes de dysplasie des lignées non érythroblastiques.

• d Les leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC)
  Le taux de monocytes sanguins est > 5 Giga/L dans leur forme proliférative ou non.
  Cette classification autorise leur séparation nosologique des leucémies myéloïdes chroniques atypiques (a-CML), caractérisées par l’existence constante d’une myélémie, l’existence ou non d’une monocytose sanguine, de francs signes de dysplasie (plus importants que dans les LMMC) et l’absence de chromosome Philadelphie.

• e A noter l’existence d’autres formes de SMD
  • formes atypiques de SMD
    forme aplasique ou fibrosante, formes avec éosinophilie ou avec mastocytose anormales.
  • formes secondaires de SMD (SMD secondaires) :
    Elles surviennent après traitement d’une pathologie maligne antérieure (chimiothérapie et/ou radiothérapie) (tableau I). Ces formes doivent être considérées comme des complications à long-terme de la thérapeutique anti-tumorale. Leur mauvais pronostic rejoint celui des LAM secondaires, qui fréquemment résultent de l’évolution d’un clone myélodysplasique. Les SMDs sont caractérisés par l’intensité des signes dysplasiques des 3 lignées hématopoïétiques, la fréquence des pertes génétiques au niveau des chromosomes 5 et/ou 7 et leur résistance au traitement, expliquant leur courte survie.

Tableau III. Classification à usage clinique des SMD (classification Franco-Américano-Britannique FAB)

  C Particularités de certains syndromes myélodysplasiques [22]

• L’anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA)
  Elle se caractérise par une anémie normocytaire parfois modérément macrocytaire arégénérative et souvent isolée. Il peut exister sur le frottis sanguin un aspect de double population érythrocytaire dont une population est microcytaire, associée à l’existence d’une poïkilocytose ou de cellules cibles voir de ponctuations basophiles. Il existe au myélogramme une hyperplasie érythroblastique > 40% avec des signes de dysérythropoïèse (cytoplasme vacuolisé, ponctuations basophiles, mégaloblastes basophiles, érythroblastes plurinuclées avec corps de Jolly), une sidéroblastose en couronne > 15% en coloration de Perls pouvant aller de 30 à 90% et habituellement il n’existe pas de signes de dysplasie des lignées non érythroblastiques. L’évolution est chronique, longtemps stable et reste dominée par l’anémie et les besoins transfusionnels. Le potentiel d’évolution leucémique est très faible.

• Anémie réfractaire simple (AR)
  L’anémie réfarctaire simple est caractérisée par une anémie normo ou macrocytaire arégénérative assciée à des signes de dysérythropoïèse médullaire, une sidéroblastose en couronne <15% et un taux de blastes médullaires < 5%. L’évolution est voisine de l’ARSIA. La thérapie essentielle est substitutive.
  L’anémie réfractaire associée à une dysplasie des 3 lignées a un pronostic plus sévère.
  Il faut analyser les anomalies cytogénétiques associées.

• Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)
  C’est la forme la plus fréquente. La présentation peut être une pancytopénie arégénérative d’origine centrale, une bicytopénie. Le plus souvent, l’anémie est isolée au diagnostic : il s’agit d’une anémie normocytaire ou macrocytaire (la macrocytose est plus faible que dans anémie mégaloblastique d’origine vitaminique) arégénérative qui impose la réalisation d’un myélogramme. La révélation par une thrombopénie ou une neutropénie est plus rare. L’examen clinique montre en général une normalité de la taille des organes hématopoïétiques. Le myélogramme montre une moelle osseuse de richesse normale, l’existence d’anomalies morphologiques prédominantes sur les lignées granuleuse et érythroblastique, un excès de blastes (hémoblastes ou myéloblastes) représentant entre 5 et 20% des cellules nuclées médullaires. La coloration de Perls montrerait un taux normal ou très modérément augmenté de sidéroblastes et parfois de rares (moins de 15%) sidéroblastes en couronne. Le pronostic est dominé par la nature des anomalies caryotypiques associées. L’évolution sera marquée par une aggravation de l’insuffisance médullaire, possiblement associée à l’apparition d’une véritable leucémie aiguë (taux de blastes médullaires > 20%). Les chimiothérapies antileucémiques sont parfois utilisées (cytosine-arabinoside à faible dose ou traitement d’induction conventionnel de leucémie aiguë chez le sujet jeune et recherche de donneur de moelle osseuse HLA-identique).

• Le syndrome 5q-
  Il est caractérisé par une prédominance féminine (60-70 ans) et dans 70% des cas par une expression anémique. L’anémie est macrocytaire, il existe parfois une hypoplasie érythroblastique médullaire et la dysérythropoïèse est associée à une dysmégacaryocytopoïèse caractéristique faite de mégacaryocytes à noyaux hypolobulés ou unilobés dits « en barbe à papa » (un seul noyau très excentré dans une cellule d’assez grande taille) (Figure 10). Un pourcentage d’érythroblastes < 5% est observé dans 50% des cas). Dans 75% des cas, il s’agit d’une anémie réfractaire simple. Le caryotype met en évidence une délétion isolée du bras long du chromosome 5 (5q-). L’évolution est chronique essentiellement marquée par l’anémie, le risque d ‘hémochromatose transfusionnelle. Dans 15% des cas, il s’agit d’une anémie réfractaire avec excès de blastes ou avec excès de blastes en transformation avec le risque d’évolution en leucémie aiguë myéloïde.

• Syndromes myélodysplasiques avec thrombocytose
  Il existe de véritables syndromes myélodysplasiques associés à une hyperplaquettose. Il s’agit : du syndrome 5q- ; le syndrome 3q26-3q27 (anémie et neutropénie, hyperplaquettose pouvant dépasser le million de plaquettes, myélofibrose, micromégacaryocytes) ; anomalies du chromosome 1p34 ; anémie sidéroblastique idiopathique acquise (30%).

• La monosomie du chromosome 7
  Elle est caractérisée par un syndrome myélodysplasique, une pancytopénie, une hypoplasie médullaire et des anomalies fonctionnelles des PNN favorisant les infections.
  Elle présente un potentiel évolutif certain vers la leucémie aiguë.

• Syndrome myélodysplasique avec hyperéosinophilie
  Une hyperéosinophilie st observée dans 5-10% des cas de syndromes myélodysplasiques (0, 8 à 1 Giga/l). Il s’agit souvent d’AREB avec hyperplasie et dystrophie de la lignée éosinophile médullaire. Le caryotype est complexe avec anomalies des chromosomes 5 et 7.

• La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
  Elle représente 2% des hémopathies malignes de l’adulte. Il existe une forme non proliférative associée à des signes dysplasiques médullaires et une forme proliférative (taux de globules blancs > 12 Giga/l).
  La forme proliférative s’accompagne de splénomégalie, d’une hyperleucocytose avec prédominance de PNN, présence de monocytes (> 0,8 Giga/l) de façon reproductible, une myélémie modérée, une augmentation du taux du lyzozyme sérique et urinaire. Les monocytes peuvent se présenter sous une forme immature voire promonocytaire. La moelle osseuse est riche souvent hyper cellulaire avec excès de monocytes et pro monocytes. Les anomalies dysplasiques sont habituellement modérées et concernent les lignées érythroblastiques et mégacaryocytaires. La LMMC répond bien au traitement oral par la mercaptopurine. L’anémie justifie d’une prise en charge transfusionnelle et l’insuffisance médullaire d’une prise en charge anti-hémorragique et anti-infectieuse. Le risque évolutif principal est l’évolution vers une leucémie aiguë de type myélomonocytaire.
  Il faut la différencier la LMMC :
  • d’une leucémie myéloïde chronique (existence d’une translocation t(9 ;22) et d’un transcrit bcr-abl) ;
  • et de la leucémie myéloïde chronique atypique (LMCa) qui représente 5% des LMC Ph1- (le tableau est celui d’une LMC mais avec anémie et/ou thrombopénie, sans chromosome philadelphie et bcr-abl négative ; la moelle osseuse montre des signes de myélodysplasie non observée dans les LMC typiques ; il existe un risque d’insuffisance médullaire et d’évolution vers une leucémie aiguë).
    Il existe une forme de leucémie myélomonocytaire chronique de l’enfant.

• Les syndromes myélodysplasiques de l’enfant
  L’incidence des syndromes myélodysplasiques de l’enfant est de 1,1 à 1,9% des hémopathies malignes de l’enfant. Dans 70% des cas, les syndromes myélodysplasiques de l’enfant sont acquis avec une plus grande fréquence des formes agressives, par rapport à l’adulte. Dans 25% des cas, il existe des anomalies constitutionnelles polymalformatives connues pour favoriser une transformation maligne (trisomie 21 constitutionnelle, l’anémie de Fanconi et l’ataxie-télangiectasie, la neurofibromatose de type 1, syndrome de Shwachman, de Noonan, de Dubowitz, agranulocytose de Kostman, cytopathies mitochondriales). La présence d’une cytopénie associée à une dysmyélopoïèse peut se voir au cours d’infections virales (VIH, parvovirus B19, CMV, EBV), de certaines maladies métaboliques du nourrisson ou jeune enfant (anomalies du métabolisme des acides aminés ou anémie mégaloblastique congénitale).

• La leucémie myélomonocytaire chronique de l’enfant
  implique une prolifération myéloïde, une dysérythropoïèse, un retour à une érythropoïèse de type fœtal et des anomalies quantitatives et qualitatives des plaquettes. Elle survient avant l’âge de 2 ans et rarement au-delà de 4 ans. Il existe une prédominance masculine. Le tableau clinique révélateur est souvent subaigu avec fièvre, amaigrissement, splénomégalie, des xanthomes cutanés, une hyperleucocytose marquée (15 à 85 Giga/l) avec monocytose (> 5 Giga/l), une myélémie, une anémie, une érythroblastémie, des anomalies morphologiques érythrocytaires, une thrombopénie, une élévation importante du taux d’HbF. Sur le plan cytogénétique, une trisomie 8, une monosomie du chromosome 7, un perte de l’Y, une translocation t(2 ;8) ou t(6 ;9) peuvent être retrouvées. Il existe une prolifération spontanée des CFU-GM. L’acutisation en LAM est observée dans 30% des cas. Il faut éliminer les rares cas de syndromes myélomonocytaires secondaires à des infections par l’EBV ou le CMV.

• Syndromes myélodysplasiques à moelle pauvre
  On décrit 2 entités distinctes :
  • les syndromes myélodysplasiques hypocellulaires ou à forme aplasique (5-20%) : la richesse médullaire est < 25-30% en biopsie ostéo-médullaire et inférieure à 20% chez les sujets de plus de 60 ans.
  • Les syndromes myélodysplasiques avec myélofibrose : elle est toujours associée à une importante dystrophie mégacaryocytaire.

• Autres formes de syndromes myélodysplasiques
  Il existe des syndromes myélodysplasiques avec polynucléaires vacuolés et hyposegmentés ou « pseudo-Pelger Huët » (anomalie du chromosome 17p avec délétion) ; existence d’une atteinte isolée d’une lignée (érythroblastopénie réfractaire, thrombopénie réfractaire, neutropénie réfractaire) ; syndromes myélodysplasiques et anomalies immunologiquestouchant l’immunité humorale (hypergammaglobulinémie polyclonale et dysglobulinémie, présence d’anticorps antinucléaires ou anticorps antiplaquettes) ou l’immunité T ou une fonction réduite des lymphocytes NK.
  Les syndromes myélodysplasiques peuvent associer des manifestations d’auto-immunité telles des cytopénies auto-immunes ou des vascularites. Il peut exister une association de syndromes myélodysplasiques et vascularites cutanées le plus souvent leucocytoclasiques (lésions nodulaires et papuleuses des membres, arthrites séronégatives, arthrites bilatérales et symétriques non déformantes ni destructrices corticosensibles),polychondriteatrophiante.L’atteintecutanéeesttrèsfréquenteet non spécifique : papules, nodules, bulles, purpura, ulcérations traînantes. Les manifestations articulaires sont rares. Il s’agit préférentiellement d’anémies réfractaires avec excès de blastes ou de formes en transformation vers une leucémie aiguë. L’apparition de la vascularité est souvent révélatrice de la transformation. La corticothérapie est habituellement efficace.

VI Diagnostic de gravité

La définition du potentiel évolutif des SMD : une aide à la décision thérapeutique

Une fois le diagnostic de SMD posé, il est nécessaire d’en fixer sa gravité et de présager son profil évolutif. Le terme générique de SMD regroupe en effet une famille hétérogène de maladies clonales médullaires.

Ainsi, l’évaluation initiale d’un SMD doit toujours prendre en compte trois paramètres :

• 1. le caractère symptomatique ou non de la maladie ;
• 2. l’établissement du score pronostique international (dit score IPSS ou “International Prognostic Scoring System”) ;
• 3. L’établissement de l’état général du patient et de son âge physiologique.

  A Le caractère symptomatique ou non de la maladie

L’observation de SMD stables pendant plusieurs mois, même à des stades de SMD de haut risque, rend nécessaire l’analyse du retentissement clinique des cytopénies observées. Un traitement ne doit être envisagé qu’au stade symptomatique du SMD.

  B L’établissement du score pronostique international dit score IPSS (pour « International Pronostic Scoring Group »)

Le calcul du score pronostique est basé sur les paramètres suivants (Tableau V) [23] [24] [25] : le nombre de cytopénies, le pourcentage de blastes et le profil cytogénétique de la maladie.
Les cytopénies correspondent à Hb < 10 g/dL ; PNN < 1,8 Giga/l ; plaquettes < 100 Giga/l.

• a le nombre de cytopénies
  Une cytopénie est définie par un taux d’hémoglobine < 10 g/dL ou un taux de polynucléaires neutrophiles < 1,500/µL ou un taux de plaquettes < 100,000/µL. Il existe, en fonction du nombre de cytopénies existantes, de 0 à 3 cytopénies.

• b le pourcentage de blastes médullaires
  Il faut rechercher un excès de blastes médullaire. Le taux de blastes médullaires est défini dans les intervalles suivants : < 5%, 5-10%, 11-20% et 21-30% ;

• c l’étude cytogénétique médullaire

Tableau V. Score IPSS des syndromes myélodysplasiques

Le score IPSS définit 3 sous-groupes à risque évolutif :

• 1 un groupe de bon risque incluant un caryotype normal ou l’existence d’un 5q- ou 20q- ou -Y ;
• 2 un groupe de mauvais risque incluant une monosomie du chromosome 7 ou l’existence d’un caryotype complexe incluant ≥ 3 anomalies ;
• 3 et un groupe cytogénétique de risque intermédiaire incluant les autres anomalies.

  C L’âge physiologique et le niveau de l’état général du patient

Il s’agit d’un paramètre important à considérer pour évaluer le risque thérapeutique, en particulier dans le traitement de SMD de haut risque et la décision de traitement intensif.

Tableau VI. Risque évolutif des syndromes myélodysplasiques, selon l’IPSS :

Groupe à risque	Score	Survie médiane (années)	Risque évolutif en LAM
Bas risque	0	5.7	9.4
Intermédiaire-1	0.5-1.0	3.5	3.3
Intermédiare-2	1.5-2.0	1.2	1.1
Haut risque	≥ 2.5	0.4	0.2

VII Traitement des syndromes myélodysplasiques

  A Les moyens thérapeutiques sont :

• a Traitement symptomatique des cytopénies et de leurs conséquences
  Il consiste à assurer un support transfusionnel et à traiter les complications infectieuses. L’indication transfusionnelle se base sur la confrontation des données cliniques et biologiques :
  • a- le caractère symptomatique ou non de la (les) cytopénie(s) ;
  • b- le résultat de l’hémogramme.

• b Transfusions érythrocytaires
  L’anémie reste la complication la plus fréquente des syndromes myélodysplasiques. La transfusion de concentrés érythrocytaires déleucocytés (qui peuvent être phénotypés) s’avère nécessaire quand le patient est symptomatique et/ou le taux d’hémoglobine chute en dessous de 7,5-8 g/dl (en fonction de la tolérance clinique et du terrain cardio-vasculaire). En dehors du risque immunologique et exceptionnellement infectieux, il existe un risque d’hémochromatose transfusionnelle : son traitement est la chélation du fer par la desféroxamine (Desféral*) par voie sous-cutanée sur 8-10 heures durant 2-5 jours par semaine par l’intermédiaire d’un infuseur à usage unique de type Baxter* à la posologie de 40-50 mg/kg/j ; une préparation retard de desféroxamine est à l’étude ; la déferiprone par voie orale n’est réservée qu’à une intolérance à la desféroxamine et comporte un risque d’agranulocytose (2%) (nécessité d’une autorisation temporaire d’utilisation ATU) ; le dosage de la ferritininémie reste l’examen de surveillance de l’efficacité de la chélation bien que dans ce cas peu sensible (l’idéal serait le dosage du fer intrahépatocytaire).

• c Transfusions plaquettaires
  Elles ne doivent être réalisées que lorsque la thombopénie est symptomatique (durée de vie courte des plaquettes et risque d’alloimmunisation) ou lorsque un geste invasif doit être réalisé (il existe souvent une thrombopathie associée à la thrombopénie).

• d Traitement anti-infectieux
  Il comporte chez le patient neutropénique (PNN < 0,5 Giga/l) une antibiothérapie rapide en cas d’hyperthermie et/ou de signes infectieux. En cas de fièvre à haut risque (fièvre élevée > 39°C, frissons, signes de retentissement hémodynamique, foyer tissulaire), une hospitalisation s’impose. En cas de fièvre à bas risque (en l’absence des signes ci-dessus), une antibiothérapie orale est réalisée par l‘association d’une bétalactamine et une fluoroquinolone et une hospitalisation est réalisée en l’absence d’amélioration ou d’aggravation à 48 heures.

• e Facteurs de croissance hématopoïétique
  Y-a-t-il une place pour les facteurs de croissance hématopoïétiques ? Ils ont fait l’objet dans l’indication des syndromes myélodysplasiques de nombreuses études dont certaines sont actuellement toujours en cours. Les indications des facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF : 5 µg/kg/j), en dehors du traitement intensif sont mal définies : il peuvent avoir une place dans le traitement d’une neutropénie sévère associée à des infections répétées (utilisation concomitante ou traitement par de faibles doses de G-CSF : 0,5-1 µg/kg/jour). La réponse au traitement par l’érythropoïétine est de 15%, mais la réponse est meilleure chez les malades peu transfusées (< 2 culots éryhrocytaires par mois) et lorsque l’érythropoïétinémie est < 500 U/ml : ces malades ont un taux de réponse à 50%. La posologie est de l’ordre de 20 000 unités par semaine mais le coût de cette attitude est élevé. Des travaux récents montrent que l’association érythropoïétine-G-CSF donne des réponses supérieures (synergie EPO/G-CSF) mais surtout dans les anémies sidéroblastiques (45% de réponses).

• f Traitements peu intensifs
  Ce concept de chimiothétrapie peu intensive a pris naissance par l’onservation de l’action différenciante de la cytosine-arabinoside (aracytine) in vitro sur des lignées leucémiques. L’aracytine à faible dose (3-10 mg/m2/12 heures en cycle de 15 jours) a son actif des améliorations indiscutables (taux de rémission complète à 17% ; réponses hématologiques à 30-40%) et la survie des patients répondeurs est améliorée. La réponse prédomine chez les patients qui n’ont pas d’anomalies cytogénétiques défavorables (monosomie du chromosome 7 ou anomalies cytogénétiques complexes). Parmi les agents non cytotoxiques, les androgènes peuvent parfois améliorer la thrombopénie dans les syndromes myélodysplasiques de bas risque.

• g Les traitements intensifs
  Ils sont utilisés dans le traitement des leucémies aiguës myéloïdes est possible chez les patients jeunes mais les réponses hématologiques sont brèves si elles ne sont pas consolidées par une cellulothérapie surtout allogénique chez le sujet de moins de 60 ans.

• h Autres thérapeutiques
  Les traitements immunosuppresseurs ont été utilisés essentiellement dans les syndromes myélodysplasiques à moelle pauvre ou hypoplasiques (10% des cas). Il est possible d’obtenir 44% d’indépendance transfusionnelle (association de sérum anti-lymphocytaire et de cyclosporine). L’utilisation d’un anticorps monoclonal anti-CD33 représente une option thérapeutique chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique de bas risque.

  B Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques ne font pas actuellement l’objet d’un consensus.
Les avantages et inconvénients des stratégies proposées seront analysés dans les différentes classes pronostiques de syndromes myélodysplasiques.

Quels traitements proposer aux syndromes myélodysplasiques ?

• A- Traitement des syndromes myélodysplasiques de bas risque
  La survie médiane des patients atteints de SMD de bas risque est, selon l’IPSS, de 6 années (avec 10-20% de patients vivants à 15 ans) et celle du score intermédiaire-1, de 4 années (avec 10% de patients vivants à 15 ans).
  • Les SMD de bas risque se caractérisent par une ou plusieurs cytopénies qui, de faible intensité et asymptomatiques, justifient l’attitude d’abstention thérapeutique sous surveillance attentive de leur capacité d’aggravation évolutive. L’identification de patients capables d’une durée de vie prolongée, sans thérapeutique agressive, apparaît indispensable. Cependant, une cytopénie sévère peut devenir symptomatique et générer un risque viscéral. Environ 90% des patients porteurs de SMD présentent une anémie, nécessitant parfois un apport transfusionnel régulier. Chez les patients porteurs de SMD de bas risque, le tableau anémique constitue fréquemment le seul ou le problème majeur du tableau clinique.
  • L’attitude la plus fréquente dans le cadre de la prise en charge d’une anémie sévère d’un SMD de bas risque est la mise en place d’un programme transfusionnel, associé à un traitement chélateur du fer (50 mg/kg/j de desferroxamine, en seringue auto pulsée, une à cinq nuits par semaine, en essayant de maintenir la ferritinémie inférieure à 2 000 mg/ml et en surveillant la surcharge martiale au niveau cardiaque et hépatique). Les transfusions doivent être déleucocytées et provenir d’un donneur sérologiquement négatif vis-à-vis du cytomégalovirus (CMV) si le patient doit bénéficier ultérieurement d’une allogreffe de moelle osseuse et s’il est lui-même sérologiquement CMV-.
  • Il est actuellement démontré que 15 à 25% des patients porteurs de SMD répondent à un traitement par l’apport de doses pharmacologiques d’érythropoïétine recombinante humaine (EPOrHu). Cependant, la grande majorité des répondeurs ne nécessitaient pas antérieurement d’un apport transfusionnel. De plus, la posologie d’EPOrHu nécessaire pour obtenir une réponse est habituellement supérieure à 450 UI/kg/semaine. Les patients porteurs d’une anémie réfractaire, présentant un taux basal d’érythropoïétinémie < 100 mUI/ml et une indépendance transfusionnelle, ont une probabilité de réponse à l’EPOrHu supérieure à 50%, d’autant plus que la réponse observée est précoce, inférieure à 8 semaines. La conférence du consensus dépendante du « National Comprehensive Cancer Network » (NCCN) conseille un traitement par EPOrHu chez les patients porteurs de SMD anémiques et symptomatiques, présentant un taux basal d’érythropoïétinémie inférieur ou égal à 500 mU/mL, à la posologie de 150-300 UI/kg/jour pendant 2-3 mois, par voie sous-cutanée. Cependant, le bénéfice réel d’une telle attitude thérapeutique n’est pas à cette date clairement démontré.
  • Des essais américains et scandinaves ont révélé que l’association de l’EPOrHu et du G-CSF était capable d’induire une réponse érythropoïétique chez 38-42% des patients atteints de SMD. Ces résultats suggèrent l’induction, par cette association, d’une meilleure activité érythropoïétique que celle obtenue par l’EPOrHu seule. L’explication physiopathogénique en serait l’accroissement obtenu par le G-CSF (ou le GM-CSF) du pool des progéniteurs érythroblastiques de type BFU-E sensibles à l’EPOrHu. Des résultats sur l’érythropoïèse ont été obtenus récemment par l’association EPOrHu à l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA). Ces associations ont pour inconvénient leur coût thérapeutique.
  • Le problème posé par une monocytopénie isolée de type neutropénie et/ou thrombopénie symptomatique est plus rare dans le cadre des SMD. La neutropénie impose une antibiothérapie rapide en cas de fièvre et d’une neutropénie inférieure ou égale à 0,5 Giga/l, voire l’utilisation concomitante du G-CSF en cas de fièvre à haut risque évolutif. En cas de thrombopénie sévère < 20 Giga/l, une transfusion plaquettaire s’impose si une hémorragie menaçante survient, notamment en cas de sepsis associé. Si globalement la réponse au danazol est mauvaise dans les thrombopénies des SMD ( < 10 % de réponses), son indication peut rester utile quand il existe une composante auto-immune associée.
  • Les SMD à forme hypoplasique. Les SMD à forme hypoplasique sont caractérisés par une pancytopénie, la présence de signes dysplasiques médullaires sans excès de blastes et une hypoplasie de la moelle osseuse objectivée sur une biopsie médullaire. Un rôle actif des lymphocytes cytotoxiques CD8+ dans la suppression de l’hématopoïèse a été invoqué dans les SMD hypoplasiques [26].

• B- Traitement des AREB I
  La survie médiane des patients porteurs d’AREB est de 2 ans avec 4% de patients vivants à 7 ans. Les AREB symptomatiques de type I (< 10% blastes médullaires) peuvent être considérées comme accessibles à la chimiothérapie de faible intensité. Le but du traitement est d’utiliser des médications cytotoxiques afin de limiter l’émergence du clone LAM. Des réponses cliniques ont été obtenues par l’association de cytarabine à faible dose (fd) par voie sous-cutanée et du 6-thioguanine (6-TG) par voie orale (cytarabine 100 mg/semaine + 6-TG 80 mg, jours 2 à 5) pendant 6-10 semaines, autorise la survenue d’indépendances transfusionnelles et une augmentation des plaquettes ; par l’association de cytarabine à fd et de G-CSF ; par le melphalan à fd (2 mg/jour). Les agents déméthylants constituent une famille de molécules prometteuses dans ce cadre (décitabine : analogue de la pyrimidine, 5-aza-2’-deoxycytidine).

• C- Traitement des SMD de haut risque (AREB II, des AREB-T et des LAM secondaires à un SMD)
  • Le traitement initial repose sur la chimiothérapie conventionnelle seule capable d’agir sur le clone LAM en évolution. Dans le cadre du traitement des SMD de haut risque (INT-2 et HR), les chimiothérapies intensives utilisées dans le traitement des leucémies aiguës restent le traitement proposé par de nombreux groupes. Elles permettent d’obtenir un taux de rémission complète allant de 48% à 74%, inférieur à celui observé dans les LAM de novo de sujets de même âge. La durée médiane de rémission reste néanmoins médiocre allant de 4 à 12 mois selon les études publiées. Quasiment tous les patients sont décédés à 3.5 années.
  • Chez le sujet jeune, en l’absence de donneur HLA-identique familial est parfois proposée une intensification thérapeutique avec support de greffe autologue responsable d’une survie sans rechute à 2 ans de 39% et d’une survie à 2 ans de 31%. La prévention de la rechute semble mieux assurée par des traitements de consolidation combinés que par la chimiothérapie de faible intensité. La normalité du caryotype constitue le facteur pronostic le plus fort de la survie. Par rapport aux études rétrospectives publiées avant 1990, les taux de RC actuellement obtenus sont franchement supérieurs à ceux initialement rapportés qui étaient de 40% environ [27].
  • La thérapie cellulaire allogénique. Les traitements intensifs de type allogreffe de moelle osseuse sont à envisager dans les SMD de haut risque du sujet jeune d’âge inférieur à 50-55 ans.
  A cet âge, la recherche d’un donneur familial dit génoidentique doit être systématiquement réalisée. Cette thérapie cellulaire allogénique induit une survie sans maladie à 40% et un taux de rechute à 18% [28].
  L’indication d’allogreffes non apparentées dites phénoidentiques a également été posée dans le cadre du traitement de MDS de haut risque. La probabilité de survie à 2 ans est apparue à 40%, la survie sans maladie à 38%, le risque de rechute à 28% et le risque de décès toxique à 48%. Celui-ci était particulièrement influencé par l’âge du receveur : < 18 ans, 40% ; 18-35 ans, 61% ; > 35 ans, 81%.
  La médiane d’âge de survenue du diagnostic des SMD se situe dans la septième décade de la vie. La possibilité de réaliser une allogreffe de moelle osseuse chez des patients de plus de 55 ans a été toujours envisagée par les équipes hématologiques avec une grande réticence. Cependant, les procédures de mini transplantations utilisant des conditionnements dits non myéloablatifs (doués d’une moindre toxicité) et se basant avant tout sur l’effet allogénique et immunologique anti-tumoral, sont actuellement en cours d’évaluation. Si une telle procédure s’avère valide, elle aura pour avantage de faire bénéficier plus facilement aux patients porteurs de SMD d’une stratégie thérapeutique allogénique jusqu’à l’âge de 65 ans, ceci pour le traitement de maladies considérées incurables par le traitement conventionnel.
  Dans le cadre du traitement de patients jeunes porteurs de SMD de bas risque, l’indication de l’allogreffe de moelle osseuse reste difficile. L’indication de l’allogreffe est à mettre en balance avec la survie prolongée observée chez ces patients atteints d’AR/ARSIA : survie médiane entre 4 et 7 ans et 25-30% de patients vivants 8-10 ans après le diagnostic. Cependant, il est nécessaire d’envisager une telle stratégie thérapeutique avant l’apparition d’une allo-immunisation, d’une surcharge ferrique et l’apparition de complications infectieuses opportunistes.

En conclusion, le traitement des syndromes myélodysplasiques constitue une tache difficile pour le thérapeute. Il faut insister sur le caractère chronique de cette affection et le potentiel de son retentissement social et affectif. Elle génère de fréquentes hospitalisations, réduit la qualité de vie et manifeste malheureusement une très haute gravité chez des patients jeunes sans donneur HLA-identique. Il faut noter que 40 à 45% des patients porteurs de SMD meurent de complications infectieuses ou hémorragiques sans jamais développer une véritable leucémie aiguë.

---

Les dysérythropoïèses pures

---

Les dysérythropoïèses congénitales

Il s’agit de maladies congénitales se révélant chez l’enfant et affectant la lignée érythroblastique caractérisée par une dysérythropoïèse entraînant une anémie arégénérative.

On en distingue 3 types :

Types de dysérythropoïèses congénitales :

  1- Dysérythropoïèse congénitale de type 1 : la transmission est autosomale récessive. Des malformations associées sont possibles (pigmentation anormale cutanée, anomalie des doigts..). Il existe une splénomégalie. L’anémie est macrocytaire, arégénérative avec des anomalies morphologiques des GR (dacryocytes, ponctuations basophiles, anneau de Cabot) et des stigmates d’hémolyse intra médullaire (subictère). Les érythroblastes montrent des anomalies morphologiques qui prédominent sur les stades les plus matures polychromatophiles ou acidophiles : asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique, noyaux binuclées, ponts chromatiniens internucléaires. Les proérythroblastes sont normaux.

  2- Dysérythropoïèse congénitale de type II ou Hempas : il s’agit d’une dysérythropoïèse de transmission autosomale récessive. L’anémie est plus sévère que dans le type I et l’hémolyse intra médullaire plus marquée. Les érythroblastes sont bi-ou multinuclées sans ponts chromatiniens internucléaires. En microscopie électronique, il existe des anomalies de la membrane cytoplasmique. Les érythrocytes sont lysés par certains sérums de témoins acidifiés mais non par leur propre sérum. Sur les GR de ces patients, il existe un antigène dit Hempas reconnu par un anticorps IgM présent chez la plupart des sujets normaux. Il existe une anomalie de la glycosylation des protéines de la membrane érythrocytaire, en particulier des protéines bande 3 et 4.

  3- Dysérythropoïèse congénitale de type III : la transmission est dominante. Les érythroblastes sont géants multinuclées pouvant contenir plus de 5 noyaux.

  4- Variants : formes intermédiaires ou double hétérozygotie. Il existe une forme de dysérythropoïèse associée à une ostéomyélite multifocale décrite par les auteurs jordaniens, une forme de dysérythropoïèse asociée à une dysplasie chondro-épiphysaire, parfois avec nanisme.

Sur le plan thérapeutique, ces maladies de l’enfant posent des problèmes thérapeutiques difficiles car le seul traitement reste le support transfusionnel à long-terme corrélé au risque d’hémochromatose à prévenir (faible efficacité de l’érythropoïétine, de l’interféron α...). L’allogreffe de moelle osseuse familiale est une thérapie risquée potentiellement séquellogène chez l’enfant et présentant avec un fort risque de rejet de greffe.

Les autres étiologies de dysérythropoïèse

  Anémie réfractaire sidéroblastique non clonale : cytopathie mitochondriale

• Syndrome de Pearson : il s’agit d’une cytopathie mitochondriale touchant le nourrisson ou petit enfant caractérisée par la présence d’une anémie sidéroblastique accompagnée d’une vacuolisation des précurseurs médullaires et une insuffisancepancréatique externe
• Syndrome de Kearns-Sayre, anémie sidéroblastique liée à un diabète.

  Dysérythropoïèse acquise toxique
Elles sont généralement liées aux chimiothérapies antitumorales ou antirétroviraux (AZT) entraînant une anomalie de synthèse de l’ ADN. C’est le cas des agents alkylants de type alkéran ou chloraminophène, ou de l’hydroxyurée. Ces dysérythropoïèses régressent lentement à l’arrêt du médicament.

  Dysérythropoïèse acquise autoimmune
Il s’agit d’une dyérythropoïèse autoimmune rare liée à une activité autoanticorps antiérythroblastique de type IgG, liée ou non à la présence d’une immunoglobuline monoclonale sérique de type IgG et associée morphologiquement à une synartèse érythroblastique (présence d’éryhtroblastes accolés). L’anémie est normocytaire arégénérative et le myélogramme met en évidence une richesse médullaire normale avec hyperplasie érythroblastique et la présence de très nombreux îlots érythroblastiques dépourvus de macrophages central, comportant des érythroblastes accolées pouvant être à des stades différents de maturation. Une zone claire non basophile estsouventobservée au centre de ces îlots. Une binucléarité des érythroblastes est fréquente mais les érythroblastes sont observés à tous les stades de maturation avec une pyramide de maturation conservée. Il existe des jonctions interérythroblastiques particulières (synartèse érythroblastique) avec invaginations membranaires en doigt de gant reliant plusieurs érythroblastes entre eux.

  Les étiologies d’anémie macrocytaire
Une anémie macrocytaire n’est pas synonyme d’anémie mégaloblastique. Une anémie macrocytaire peut s’accompagner d’une moelle morphologiquement normale, d’une dysérythopoïèse, d’une moelle envahie ou d’une moelle osseuse pauvre.
La démarche étiologique [29] devant une anémie macrocytaire n’est pas différente de celle des anémies en général et rejoint l’arbre décisionnel du diagnostic étiologique d’une anémie. Devant une anémie, l’existence d’un macrocytose évoque fortement l’existence d’une dysérythropoïèse médullaire mais il existe des anémies macrocytaires non dysérythropoïétiques.