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Les travaux récents ont monté une importante hétérogénéité génétique et moléculaire des syndromes thalassémiques. Les lésions de l’ADN vont de mutations ponctuelles à de larges délétions. Une telle hétérogénéité complique le diagnostic anténatal.

Les syndromes thalassémiques sont toujours microcytaires, quelle que soit la forme : hétérozygote, homozygote et double hétérozygote (avec mutation sur l’autre chaîne).

I Définition

Les syndromes thalassémiques sont liés à une anomalie constitutionnelle de la synthèse de l’hémoglobine liée à un défaut de synthèse d’une ou plusieurs chaînes de globine.

Un syndrome thalassémique est une anémie microcytaire constitutionnelle et corpusculaire par déficit quantitatif de la molécule d’hémoglobine lié à un déficit de synthèse globinique. Il entraîne une hémoglobinisation insuffisante de l’hématie et une microcytose constante.

II Physiopathologie

  A La molécule d’hémoglobine

L’hémoglobine est le constituant majoritaire du globule rouge. La molécule d’hémoglobine pèse 64 500 kDa et comprend 4 chaînes de globine et 4 molécules d’hème. La molécule d’hémoglobine est donc constituée de 4 sous-unités. Chaque sous-unité de la molécule d’hémoglobine est constituée d’une chaîne de support polypeptidique portant dans une poche protéique appropriée, une molécule d’hème contenant un atome de fer (Figure 1).

La globine est un ensemble de 4 chaînes polypeptidiques dont 2 chaînes identiques 2 à 2 pour chaque molécule d’hémoglobine. Dans l’hémoglobine de type adulte (Hb A), chaque chaîne est un polypeptide de 145 acides aminés (AA) pour la chaîne b (2 chaînes bb) et 141 AA pour la chaîne a (2 chaînes aa). La réunion de 2 chaînes a et de 2 chaînes b forme une molécule symétrique globulaire (structure quaternaire de la molécule). Elle abrite une molécule d’hème dans une poche de l’hème où un arrimage à la chaîne de globine est réalisé d’un part avec entre les deux chaînes latérales acides propioniques de l’hème et d’autre part avec la molécule de fer de l’hème.

L’hème est une porphyrine qui contient 1 atome de fer fixé sur 4 azotes du noyau pyrrol. Le fer y garde 2 valences libres utilisées pour l’arrimage complémentaire de la molécule d’hème à la globine, directement une histidine proximale de la globine pour l’une des valences et indirectement pour l’autre valence à une histidine distale de la globine par l’intermédiaire d’une molécule d’oxygène.

Les quatre sous-unités de la molécule d’hémoglobine (tétramère) forment des dimères fonctionnels a1 b1 et a2 b2 (les liaisons a1 b1 et a2 b2 sont fortes et les liaisons a1 b2 et a2 b1 sont faibles) [1].

Figure 1. La molécule d’hémoglobine

  B Les gènes de la globine

Il existe, chez l’adulte, 4 gènes impliqués dans la synthèse de l’hémoglobine : 2 gènes a (chromosome 16) et 2 gènes b (chromosome 11) (Figure 2). Sur chaque chromosome 11, il existe des gènes non- a : 2 gènes g (ces 2 gènes donnent naissance à eux chaînes différentes par un seul acide aminé (AA) : alanine et glucocolle en AA136 sans différence de migration électrophorétique), 1 gène d et 1 gène b. Sur chaque chromosome 16, il existe 2 gènes a. Il existe une coordination de la synthèse des gènes non : en cas de diminution de l’un d’entre eux sur le chromosome 11, il existe une compensation de l’activité et de la synthèse de l’autre chaîne située sur le même chromosome.

De plus, il existe une synchronisation physiologique de la synthèse des chaînes a et non-a : une chaîne a et une chaîne non-a s’associent pour former un dimère, deux dimères s’associent à 4 molécules d’hème (4 atomes de fer) pour former une molécule d’hémoglobine (tétramère).

L’activité des gènes de globine est coordonnée à celle de la synthèse de l’hème. La synthèse de l’hème stimule la synthèse des chaînes de globine. L’évolution de l’expression des gènes de globine en fonction de la vie embryonnaire, fœtale, postnatale et adulte est donnée dans le tableau I et dans la figure 3 dans les semaines qui suivent la naissance, la synthèse de l’HbF est progressivement réprimée au profit des l’hémoglobine A et A2 qui apparaissent en fin de gestation. Le mécanisme génétique du switch de la synthèse des chaînes g à celles des chaînes b à la naissance n’est pas bien documentée. Vers 6 mois, le profil électrophorétique de l’hémoglobine est proche de celui observé chez l’adulte.

Figure 2. Génétique des chaines de globine

  C Le syndrome thalassémique

Le syndrome thalassémique est une pathologie autosomique récessive. Normalement le rapport R= b + g / a = 1. Si R> 1.5 ou < O.5, il survient un syndrome thalassémique.

Les syndromes thalassémiques sont toujours microcytaires et parfois hémolysants (formes homozygotes et d’hémoglobinose H).

Tableau I. Evolution des chaînes de globine au cours des périodes embryonnaire, fœtale, postnatale et adulte

Figure 3. Evolution de la synthèse des chaînes des molécules d’hémoglobine en fonction de l’âge

III Circonstances de découverte

Le tableau clinique dépend :

• du gène de la globine atteint ;
• de la forme homozygote ou hétérozygote ;
• d’une mutation associée d’un gène cis ou trans (double hétérozygotie).

Un syndrome thalassémique peut être mis en évidence :

• soit lors d’un hémogramme systématique chez un sujet asymptomatique ou réalisé lors d’une asthénie modérée ou lors d’une enquête familiale d’une microcytose : l’hémogramme met en évidence une microcytose isolée ou accompagnée d’une anémie modérée, le taux d’hémoglobine étant > 10 g/dL.
  Il s’agit de formes mineures et hétérozygotes de syndromes thalassémiques.
• soit chez un enfant à l’occasion d’un syndrome anémique majeur (taux d’hémoglobine < 7 g/dL), anémie associée à des signes d’hémolyse. Il existe souvent une hépatosplénomégalie et des signes squelettiques d’hyperérythropoïèse. Il peut survenir un anasarque fœtal si l’hémoglobinopathie est létale.
  Il s’agit de formes majeures et homozygotes de syndromes thalassémiques.
• soit un syndrome anémique d’intensité modérée (taux d’hémoglobine > 7 g/dL et < 10 g/dL),révélant une forme intermédiaire de syndrome thalassémique résultant d’une forme hétérozygote plus sévère ou d’une forme homozygote atténuée.

IV Diagnostic positif

Il repose sur :

• l’examen clinique : recherche d’une splénomégalie ;
• l’hémogramme : recherche d’une anémie microcytaire avec anomalies érythrocytaires à type d’hématies cibles ;
• l’électrophorèse de l’hémoglobine [2] : elle est indiquée devant une microcytose avec ou sans anémie et fer sérique normal ou une grande hypochromie ou des hématies cibles sur le frottis. Les syndromes thalassémiques déterminent des anomalies quantitatives des composants hémoglobiniques qui sont observées à l’électrophorèse de l’hémoglobine.

Les b-thalassémies et d- b-thalassémies ne comportent pas d’hémoglobine anormale mais une modification de la répartition des hémoglobines avec élévation importante chez l’homozygote, modérée chez l’hétérozygote, des hémoglobines HbA2 et Hb F (une microcytose y est toujours associée).
Les a-thalassémies mineures n’ont pas d’anomalie évidente à l’électrophorèse de l’hémoglobine.

L’indication d’une étude électrophorétique de l’hémoglobine est posée en présence d’une microcytose avec ou sans anémie et fer sérique normal, une grande hypochromie ou des hématies cibles sur le frottis, la présence de drépanocytes sur le frottis.

L’électrophorèse de l’hémoglobine peut révéler :

• soit une anomalie quantitative par modification du poids d’une hémoglobine normale ou par expression d’une hémoglobine fœtale à l’âge adulte ;
• soit une anomalie qualitative par apparition d’un composant anormal d’hémoglobine (hémoglobine S, C E ou autre), liée à une mutation d’un gène de structure. Elle n’existe pas dans les syndromes thalassémiques.
• l’association d’une anomalie qualitative et quantitative est possible par double hétérozygotie. Ainsi le double hétérozygote S-thalassémie b+ aura de l’hémoglobine S et de l’hémoglobine A mais diminuée avec une quantité plus importante d’hémoglobine S et une élévation des Hb A2 et HbF. Le double hétérozygote S-thalassémie b0 aura de l’hémoglobine S et pas d’hémoglobine A (cette forme peut être confondue avec un homozygote SS) : nécessité d’étudier la famille ou de réaliser une étude in vitro de la synthèse des chaînes de globine.

V Diagnostic étiologique

Les étiologies des syndromes thalassémiques sont :

• les b-thalassémies,
• les a-thalassémies,
• les maladies apparentées aux b-thalassémies.

  A Les syndromes thalassémiques b ou b-thalassémies

Les syndromes thalassémiques b se voient essentiellement autour du bassin méditerranéen. La fréquence de la mutation b de la globine va jusqu’à 10% de la population dans certaines régions d’Italie et en asie du Sud-Est. Ils sont observés en Europe occidentale et méridionale (Corse, Provence), dans la population italienne (fréquence de mutation de la chaîne b>30% de la population de la plaine du Pô). Leur expression clinique dépend de l’état hétérozygote ou homozygote ou de l’association à d’autres hémoglobinopathies. L’anomalie génétique des syndromes thalassémiques est transmise selon le mode autosomique récessif.

• a Trait thalassémique b ou b-thalassémie hétérozygote
  Il existe un défaut de synthèse de l’hémoglobine par déficit de synthèse de la b-globine (1 gène muté) : c’est la seule anomalie que l’on observe chez l’hétérozygote entrainant une microcytose isolée.
  • 1 Circonstances de découverte
    Il n’existe pas de manifestation clinique ou tout au plus existe une discrète fatigabilité. Le diagnostic peut être posé à l’occasion de la réalisation d’un hémogramme systématique ou d’une enquête familiale.
  • 2 Diagnostic positif
    Le diagnostic repose sur :
    • l’existence d’un contexte familial ethnique et de microcytose familiale [3].
    • à l’hémogramme, il existe une microcytose (VGM = 60-75µ3 voire jusqu’à 50µ3). La microcytose peut être isolée (taux d’hémoglobine normal : forme silencieuse de b-thalassémie) ou associée à une discrète anémie microcytaire (Hb : 9,5-11 g/dL) (forme mineure de b-thalassémie). Il existe une pseudo-polyglobulie microcytaire (GR jusqu’à 6,5 M) ; il existe des hématies en cible sur le frottis érythrocytaire (Figure 4).
    • à l’électrophorèse de l’Hb, il existe une augmentation du taux d’ HbA2 > 3,5% [3-6%], HbF entre 1 et 3% [4]. La forme mineure de b-thalassémie s’accompagne d’une augmentation de l’HbF (1-5%) et de l’HbA2 > 3%. La b-d thalassémies hétérozygote donne une augmentation de l’HbF sans HbA2.
      

      Figure 4. Frottis érythrocytaire dans une b-thalassémie hétérozygote

• b b-thalassémie homozygote : la maladie de Cooley
  Il s’agit de formes majeures ou intermédiaires de b-thalassémies (2 gènes mutés).
  • 1 Physiopathologie
    Le syndrome thalassémique b homozygote associe (Figure 5) un défaut de synthèse de l’hémoglobine et une hémolyse intramédullaire et périphérique des globules rouges produits par l’érythropoïèse anormale [5].
  • 2 Circonstances de découverte
    Le mode de révélation est un syndrome anémique majeur du nourrisson (3-18 mois) associé à une splénomégalie. Il existe des signes cliniques qui témoignent de l’hyperactivité érythropoïétique chronique : turricéphalie, faciès mongoloïde (la radiographie montrant un épaississement de la voûte crânienne et un aspect en poil de brosse par hyperplasie médullaire et du diploë), fragilisation des fûts osseux par amincissement des corticales, vertèbre en diabolo, retard de croissance.
    

    Figure 5. Physiopathologie de l’anémie dans la b-thalassémie homozygote

• 3 Diagnostic positif
  Le diagnostic repose sur :
  • à l’hémogramme, il existe une anémie microcytaire : Hb < 7 g/dL ; VGM = 50-70µ3 ; réticulocytes < 100 Giga/L ; une érythroblastémie ; sur lame, l’analyse du frottis érythrocytaire montre une poïkilocytose majeure, des hématies en cible, des corps de Jolly, des ponctuations basophiles, des leptocytes (hématies de grande taille, très hypochromes), des dacryocytes.
  • il existe des signes d’hémolyse pathologique ;
  • à l’électrophorèse de l’Hb, l’HbF est presque exclusive (50-95%), l’HbA2 est diminuée ou normale. Il peut s’agit d’une b+thal (HbA : 5 à 45%) [les b-thalassémies intermédiaires représentent 10% des b-thal homozygotes : il existe une croissance normale, mais un retard pubertaire ; il existe une splénomégalie ; l’anémie est microcytaire à 7-9,5 g/dL ; HbF : 10-50%, HbA2 > 3%, présence d’HbA) ou b°thal (absence complète de chaînes b ni d’hémoglobine A).

• 4 Evolution
  L’évolution est marquée par la survenue de troubles squelettiques, d’un retard staturo-pondéral et pubertaire. Il existe une surcharge martiale (hémochromatose secondaire responsable d’insuffisance cardiaque, cirrhose, troubles endocriniens pubertaires et diabète, pigmentation cutanée) par hyper absorption digestive, hémolyse chronique et apport transfusionnel. Il peut exister un retentissement cardiaque de l’anémie : cardiomyopathie dilatée aggravée par l’hémosidérose.
  L’hémolyse peut entraîner la formation de lithiases pigmentaires.
  L’infection par le parvovirus B19 est source d’érythroblastopénie aiguë grave. Une hépatomégalie est liée à une hémochromatose, une érythropoïèse hépatique ou une cirrhose d’origine virale ou hémochromatosique.

• 5 Traitement
  Le traitement repose sur :
  • les transfusions [6] et la prévention de l’hémochromatose [7] ;
  • la greffe de moelle osseuse allogénique si donneur familial non homozygote avant l’apparition d’une hémochromatose transfusionnelle. Elle autorise plus de 70% de guérison.
    Un conseil génétique est nécessaire et le diagnostic prénatal peut se réaliser sur l’ADN fœtal à partir des villosités choriales à la 10eme semaine de grossesse (amplification par PCR).

• c b-thalassémies intermédiaires
  Elles résultent de formes homozygotes atténuées ou de formes hétérozygotes plus sévères.
  La b-d thalassémies homozygote s’exprime par un syndrome thalassémique intermédiaire (il existe une augmentation de l’HbF sans HbA2). Il existe une anémie microcytaire d’intensité modérée, le taux d’hémoglobine se situe entre 7 et 9 g/dL en l’absence de transfusion. L’évolution expose l’enfant aux troubles de croissance, à la lithiase pigmentaire, au risque d’érythroblastopénie par infection par le parvovirus B19. Il existe une surcharge en fer.
  Dans les formes les plus prononcées, le traitement est similaire à celui des formes homozygotes.

  B Les syndromes thalassémiques a ou a-thalassémies

Les syndromes thalassémiques a s’observent en Asie du Sud-Est, en Afrique Centrale et dans le Bassin méditerranéen. Il existe 4 allèles a avec association mutationnelle variable expliquant le polymorphisme d’expression de la maladie : 1 gène a muté s’exprime par a+ ; 2 gènes mutés par a³. L’expression clinique dépend de l’atteinte allélique des gènes a sur les 2 chromosomes 14 (Tableau II).

Tableau II. Formes cliniques des a -thalassémies

• a Trait thalassémique a ou a-thalassémie hétérozygote
  Il existe un défaut de synthèse de l’hémoglobine par déficit de synthèse de la a-globine (1 gène muté ou 2 gènes mutés) : c’est la seule anomalie que l’on observe chez l’hétérozygote entraînant une microcytose isolée.
  Ces formes mineures se caractérisent par une symptomatologie souvent purement biologique avec microcytose sans anémie ou pseudopolyglobulie microcytaire avec fer sérique normal et électrophorèse de l’hémoglobine normale.
  • Mutation portant sur un des quatre gènes
    La prévalence en Afrique Noire : 20-30%. En Europe, on retrouve 1% de la population. Il s’agit d’une forme silencieuse marquée par une microcytose discrète sans anémie [8]. L’électrophorèse de l’Hb normale chez l’adulte. A la naissance, il existe 1 à 2% d’Hb g 4.

• Mutation portant sur deux des quatre gènes a
  Il existe une microcytose modérée (70µ3). L’expression est une a-thalassémie mineure, s’exprimant par une anémie discrète (10-13 g/dL) ou absente. L’électrophorèse de l’Hb est normale chez l’adulte ou montre une diminution de l’HbA2. A la naissance, il existe 5% d’Hb g 4 Bart’s [9] [10]. Aucun traitement n’est indiqué dans ces formes mineures souvent asymptomatiques.

• b a-thalassémies homozygotes
  Le syndrome thalassémique homozygote associe un défaut de synthèse de l’hémoglobine entraînant une microcytose et une hémolyse. L’excès de la chaîne homologue est les chaînes g puis b dans les a-thalassémies et cet excès de chaînes libres est pathogène chez l’homozygote et dans l’hémoglobinose H. Le déséquilibre de la synthèse des chaînes génère une hémolyse dans la thalassémie a qui est avant tout une maladie hémolysante.
  Ces formes graves sont observées en Asie du Sud-Est (2 gènes a-thalassémiques par chromosome) : hémoglobinose H et anasarque foeto-placentaire.

• Mutation portant sur trois des quatre gènes a
  Il s’agit d’une forme d’a-thalassémie majeure : hémoglobinose H avec hémolyse néonatale et splénomégalie. L’anémie (7-9 g/dL) est très microcytaire [11]. Les réticulocytes sont 8805 5%. Sur le frottis érythrocytaire, il existe des corps de Heinz (précipitation de l’HbH). A l’électrophorèse de l’Hb réalisée à la naissance : Hb H b4 (10-30%) [12] ; HbA 70% ; traces d’Hb Bart’s g4 ; chez l’adulte : Hb H + HbA + HbA2. L’évolution rejoint celle de la maladie de Cooley [13]. Le traitement est préventif par le diagnostic anténatal pour les couples à risque.

• Mutation des 4 gènes a
  Cette atteinte génétique est non viable et létale (anasarque, mort fœtale). Il existe une anémie profonde macrocytaire (VGM 8805 110 µ3). Il existe de l’hémoglobine Bart’s (tétramères de chaînes g 4) ; 10% d’HbH b4 ; 10% d’Hb Portland ; HbA et HbF=0.

  C Les syndromes thalassémiques apparentés aux b- thalassémies

• a db thalassémies
  Les db thalassémies hétérozygotes montrent l’existence d’une microcytose isolée, taux d’HbA2 est normal. Les homozygotes ressemblent à la maladie de Cooley ou une b -thal intermédiaire.
• b Hémoglobinose C
  Dans la fome homozygote C/C il existe une anémie hémolytique chronique avec splénomégalie modérée et présence de cellules cibles ; dans la forme hétérozygote, il existe une anémie microcytaire asymptomatique. On la trouve en Afrique de l’Ouest (plateau voltaïque). L’hémoglobine C est présente seule chez l’homozygote, avec l’HbA chez l’hétérozygote.
• c Hémoglobinose E
  Il existe des cellules cibles. Il faut réaliser une électrophorèse à pH acide. La forme homozygote s’exprime comme une b-thal intermédiaire ; dans la forme hétérozygote : il existe une microcytose. On la trouve dans l’ancien Empire Thaï (Cambodge, Thaïlande et Laos).
• d Hb Lepore
  Elle résulte d’un cross-over b-g. Elle réalise un syndrome thalassémique avec présence de l’hémoglobine Lepore à chaine hybride gb. Dans la forme homozygote, le taux d’HbF est à 75% (pas d’HbA ni HbA2).
• e Persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale ou trait F
  Les sujets sont habituellement de race noire, plus rarement grecs. Les sujets sont asymptomatiques. Il existe une microcytose. Il comporte une synthèse nulle de la chaîne b mais une dérépression complète du gène g (il s’agit donc d’une variante de thalassémie par compensation du déficit de la synthèse de la chaîne b utilisant une dérepression de la chaîne g). Les sujets présentent un taux très élevé d’HbF jusqu’à 100% dans les formes homozygotes. Il existe des formes de persistance héréditaire de l’HbF (PHHF) de type délétionnel ou mutationel.
• f Il existe des formes combinées d’hémoglobinopathies
  Il s’agit de la b-thal-drépanocytose ou a-thal-drépanocytose ; de la drépanocytose SC ; de l’Hb Lepore/b°thal.