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Traitements immunosuppresseurs
Auteurs : D. Farge et Y. Calmus
Lors de la différenciation cellulaire et de l’expansion clonale induites par l’antigene, les cellules T CD4+ secrètent différentes lymphokines, notamment l’interleukine 2 (IL2), nécessaires a l’amplification de la réponse immune et a la prolifération des cellules effectrices. Les traitements immunosuppresseurs inhibent cette réaction et chaque agent utilise actuellement a une action prédominante sur une des étapes de la réponse immune [1]. L’irradiation extracorporelle, utilisée lors des premières transplantations rénales, entraîne une immunodépression totale non spécifique, grevée d’une lourde mortalité. La 6-mercaptopurine (1961), en association avec les corticoïdes, a longtemps été le traitement immunosuppresseur chimique de référence en transplantation d’organe. Puis les anticorps polyclonaux (1970), la ciclosporine et enfin les anticorps monoclonaux (1980), dirigés contre des sous-populations lymphocytaires, leurs récepteurs et/ou les cytokines, ont permis d’obtenir une immunosuppression plus spécifique en diminuant morbidité et mortalité associées. Depuis 1990, de nouveaux médicaments immunosuppresseurs d’action élective et puissante sont apparus (FK 506, mycophenolate, brequinar, rapamycine...) dont l’intérêt est en cours d’évaluation. Azathioprine (Imurel)Analogue des bases puriques, l’azathioprine ou 6-[(1-méthyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)thio]-1H-purine, est un précurseur de la 6-mercaptopurine (6-MP). Son activité immunosuppressive repose, apres transformation en 6-MP, sur l’inhibition de la synthèse des acides nucléiques. La 6-MP est d’abord transformée, sous l’influence de l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase, en un ribonucleotide, l’acide thio-inosinique (T-IMP). Le T-IMP inhibe la synthèse des purines de novo, l’interconversion purine-nucléotides et la synthèse des acides nucléiques. L’action de l’azathioprine sur la réponse immune in vitro prédomine sur les cellules T dont elle inhibe la prolifération. Elle diminue également la production d’IL2, le pool de cellules cytotoxiques NK et de monocytes. In vivo, aux doses thérapeutiques, elle prolonge la survie des allogreffes sans modification des populations lymphocytaires, des tests fonctionnels in vitro ou des concentrations d’anticorps préformés [2].
L’absorption est rapide et presque totale avec transformation hépatique en 6-mercaptopurine rapide. Le catabolisme de la mercaptopurine aboutit aux nucléotides thiopuriques, métabolites actifs formes au niveau intracellulaire, dont la distribution semble homogène. L’élimination des métabolites inactifs est urinaire. L’insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique. L’insuffisance hépatique diminue la biotransformation et l’action immunosuppressive de l’azathioprine.
La toxicité médullaire nécessite une surveillance régulière de l’hémogramme. Leucopénie, plus rarement thrombopénie, anémie mégaloblastique ou aplasie de la lignée rouge peuvent apparaître 7 a 14 jours après le début du traitement. L’azathioprine, par son effet carcinogène direct (altérations chromosomiques) et indirect (réplication de virus oncogènes) augmente l’incidence des cancers. L’hépatotoxicité reste controversée. L’association azathioprine-allopurinol expose au risque de pancytopénie, voire d’agranulocytose algue, car l’allopurinol inhibe la xanthine-oxydase et diminue l’élimination de la mercaptopurine. L’azathioprine augmente la synthèse et/ou l’activation de la prothrombine et donc les besoins en warfarine lors d’un traitement.
L’azathioprine, par voie intraveineuse (Imuran) puis per os (Imurel), est associée aux corticoïdes en prophylaxie du rejet après transplantation. II existe une synergie d’action avec la ciclosporine. La posologie de 1 a 3 mg / kg / j est adaptée a la tolérance hématologique et le traitement interrompu si les globules blancs sont inférieurs a 3500 / mm3 ou les plaquettes a 80000 / mm3. GlucocorticoïdesLa cortisone a été utilisée dans le traitement du rejet aigu apres transplantation renale des 1960. Les glucocorticoïdes synthétiques, dont l’action anti-inflammatoire est multipliée par 4 a 5 par rapport aux glucocorticoïdes naturels avec un moindre effet mineralocorticoïde, sont actuellement utilises.
Les glucocorticoïdes se lient a un récepteur protéique intracellulaire et l’interaction du complexe forme avec l’ADN induit la synthèse des protéines responsables de l’action des stéroïdes. De plus, le complexe corticoïdes-récepteur inhibe certains facteurs transcriptionnels nécessaires notamment a la production de cytokines, expliquant ainsi, au moins en partie, I’effet inhibiteur des corticoïdes sur la synthèse d’IL1. Les glucocorticoïdes agissent sur le calcium ionophore et modifient les flux calciques transmembranaires. Cette action bloque la prolifération lymphocytaire après stimulation du récepteur CD3/Ti in vitro. L’action anti-inflammatoire n’est pas spécifique. Les corticoïdes diminuent le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et des monocytes, la maturation du monocyte en macrophage et l’activité phagocytaire. Ils retardent la cicatrisation en inhibant les fibroblastes et la formation de collagène. Les corticoïdes inhibent la prolifération des lymphocytes T, diminuent la coopération entre monocytes-macrophages et lymphocytes et la liaison des facteurs du complément, de l’IgG et de l’IgE aux récepteurs des leucocytes. Ils inhibent la production d’IL1 par les monocytes-macrophages et celle d’IL2 et d’interféron par les cellules T activées. Les corticoïdes inhibent ainsi les différentes étapes de la réponse immune : prolifération lymphocytaire T IL1 -et IL2-dépendante, cytotoxicité (T et NK) interféron et IL2-dépendantes et présentation des antigènes a la surface des monocytes-macrophages. Ils n’ont guère d’effet sur la réponse anticorps chez l’homme. Les corticoïdes ont un effet lymphocytopéniant et monocytopéniant précoce (4 a 6 heures) et transitoire, par séquestration des lymphocytes et diminution de la sortie des monocytes de la moelle. Les éosinophiles et basophiles diminuent. L’hyperleucocytose neutrophile persistante résulte de la démargination des leucocytes a partir de l’endothélium et d’une libération accélérée des granulocytes de la moelle.
Les glucocorticoïdes ont une résorption digestive de 80 p. 100. Dans le plasma, ils sont liés à la transcortine (80 p.100) et a l’albumine (10 p. 100). Seule la fraction libre interagit avec les récepteurs cytosoliques. La cortisone et la prednisone ne sont actives qu’après transformation hépatique respective en hydrocortisone et prednisolone. L’administration du compose actif est donc préférable en cas d’hépatopathie. L’élimination des métabolites inactifs est urinaire. Les effets secondaires nombreux sont majores par certaines interactions médicamenteuses.
L’utilisation de l’azathioprine, de la ciclosporine et/ou de nouveaux immunosuppresseurs permet de diminuer les doses de corticoïdes nécessaires et donc leurs effets secondaires. Les posologies, établies de manière empirique, sont initialement élevées (1 a 1,5 mg / kg / j), puis diminuées progressivement pour atteindre la dose d’entretien de 10 a 15 mg/j [3] Ciclosporine (Sandimmun, Neoral)Extraite du champignon Tolypocladium inflatum, la ciclosporine A représente une nouvelle classe d’agents immunosuppresseurs [4].
Ce polypeptide cyclique de 11 acides aminés, très hydrophobe, traverse la membrane cellulaire et se lie dans le cytosol à la ciclophiline, protéine de la famille des immunophilines, qui comporte également la FKBP (FK binding protein) liant le FK 506 et la rapamycine. Le complexe ciclosporine-ciclophiline (comme le complexe FK 506-FKBP) se lie a la calcineurine, une phosphatage calcium et calmoduline-dépendante. La calcineurine, inhibée par le complexe ciclosporine-ciclophiline (et FK 506-FKBP), devient incapable de dephosphoryler des substrats d’aval, tels que la protéine I-KB qui, par liaison au facteur transcriptionnel NF-KB, active la transcription du gène de l’IL2. La ciclosporine prolonge de manière dose-dépendante la survie des allogreffes en inhibant spécifiquement la production d’IL2 par les lymphocytes T CD4+ actives et donc la génération de lymphocytes T cytotoxiques IL2-dependante, mais non 1’action des cellules T suppressives. Elle agit peu sur les lymphocytes B.
L’absorption de la ciclosporine est faible (20-40 p.100) avec des variations inter- et infra-individuelles considérables et un pic sanguin entre 3 et 6 heures. Les facteurs limitant la concentration des acides biliaires dans la lumière intestinale (drainage externe, retard de vidange gastrique, diarrhée, maladie intestinale, cholestase) limitent l’absorption. La ciclosporine est liée dans le sang aux globules rouges (60 p. 100) et aux leucocytes (10-20 p. 100), et dans le sérum surtout aux lipoprotéines. Le métabolisme hépatique repose sur un cytochrome P 450 (CP 450-3) avec élimination biliaire des métabolites, dont l’activité immunosuppressive et toxique est faible. L’excrétion de la ciclosporine est retardée en cas d’insuffisance hépatique ou de cholestase. L’insuffisance rénale ne modifie pas les concentrations circulantes. La ciclosporine n’est pas hémodialysée. Elle traverse le placenta et passe dans le lait maternel.
La ciclosporine est administrée par voie intraveineuse en continu ( 1 à 3 mg / kg / j) ou orale en 2 ou 3 prises par jour (4 à 8 mg / kg / j) avec adaptation aux dosages sanguins. Toute modification posologique ne donne son plein effet qu’en 3 à 5 jours, après 4 à 5 demi- vies. Le dosage de ciclosporine s’effectue sur sang total prélevé sur EDTA avec mesure du taux résiduel préférée a celle du pic, dont le délai est très variable. La HPLC (chromatographie liquide à haute performance) reste la méthode de référence. Les autres méthodes (polarisation de fluorescence, radio-immunologiques, enzymatiques) comportent toutes un certain pourcentage de croisement entre la ciclosporine et les différents métabolites.
L’utilisation actuelle de doses plus faibles de ciclosporine (2 à 6 mg / kg / j) a permis de recuire la gravite de la nephrotoxicite observée sous trois formes non exclusives [5]. La nephrotoxicité aigue est responsable d’une insuffisance rénale réversible à la diminution ou à l’arrêt du médicament. Elle est déclenchée ou aggravée par les anti-inflammatoires. L’insuffisance rénale est de type pré rénal, avec chute du flux sanguin rénal, du débit de filtration glomérulaire et augmentation de la réabsorption proximale de sodium. Elle est associée a une vasoconstriction pré- et postglomérulaire, mediée par l’angiotensine II, le thromboxane A2, l’activité sympathique rénale et/ou l’endothéline. La ciclosporine a une action toxique directe sur les cellules tubulaires proximales, ou les anticalciques ont un effet protecteur, et sur l’endothélium vasculaire. Un tableau d’artériolopathie proche du syndrome hémolytique et urémique avec hypertension artérielle, insuffisance rénale, anémie hémolytique microangiopathique, schizocytose et thrombocytopenie peut survenir avec, sur la biopsie rénale, des lésions vasculaires aigues et des thromboses glomérulaires. La nephrotoxicite chronique apparait après 6 à 12 mois de traitement. La dégradation de la fonction rénale, plus marquée au cours de la première année, se stabilise secondairement. Histologiquement, les lésions associent fibrose interstitielle progressive et mutilante avec lésions hyalines des petites artères et des artérioles, atrophie tubulaire et sclérose glomérulaire. L’apparition d’une hypertension artérielle de novo est très fréquente, directement liée à la nephrotoxite et à la vasoconstriction induites par la ciclosporine. L’hépatotoxicité dose-dépendante s’observe presque exclusivement en cas de surdosage et se traduit par une cholestase qui rétrocède après réduction des doses. La neurotoxixité se manifeste par la survenue, rare, de crises convulsives generalisées, toujours favorisées par l’existence de facteurs associés : encéphalopathie préexistante, corticoïdes à fortes doses, troubles hydroélectrolytiques, hypomagnèsémie, hypolipidémie, surdosage en ciclosporine. Elles peuvent être associées a un début focal, une cécité transitoire ou un syndrome confusionnel avec présence de lésions demyelinisantes de la substance blanche au scanner cérébral. L’atteinte périphérique associe tremblements, paresthésies, crampes. La ciclosporine augmente l’incidence de certains cancers : lymphomes non hodgkiniens (20 p. 100), cancers spino-céllulaires, sarcome de Kaposi, autres sarcomes. L’hyperkaliemie est liée a la diminution de l’excrétion urinaire du potassium. Le pool d’acide urique augmente par baisse de l’élimination urinaire, avec parfois crise de goutte. L’hypomagnesemie par augmentation de la clairance rénale du Mg++ doit être prévenue. L’hyperplasie gingivale et l’hypertrichose sont dose-dépendantes et recuites pour des doses orales inférieures a 5 mg / kg / j. Nouveaux médicaments immunosuppresseurs [6]
Ce macrolide, isolé de Streptomyces tsukubaensis au Japon en 1983, est une molécule hydrophobe a puissante action immunosuppressive in vivo. In vitro, il inhibe l’activation des lymphocytes T à des concentrations 10 à l00 fois plus faibles que la ciclosporine. Son mode d’action apparait similaire a la ciclosporine : il bloque la prolifération des lymphocytes T dépendante du calcium aux mêmes stades d’activation précoce. Le FK 506, très mal absorbé avec une concentration maximale obtenue entre 1 et 4 heures, a une demi-vie de 8,7 heures, une clairance élevée et une large distribution. Le métabolisme repose sur le même CP 450 que la ciclosporine. Les effets secondaires sont analogues a ceux de la ciclosporine. Les complications infectieuses, neurologiques, rénales et lymphomateuses sont plus fréquentes, avec un effet diabétogène notable ; mais l’hypertension artérielle est moins marquée que sous ciclosporine. Le FK 506 administré par voie intraveineuse (0,3 mg / kg / j en perfusion continue) puis per os (0, 10 à 0,15 mg / kg / j) est efficace en prophylaxie du rejet de greffe. L’administration de FK 506 permettrait de recuire le nombre de rejets corticorésistants et le rejet chronique.
Isolée en 1981 de Bacillus laterosporus et utilisée chez l’homme comme anticancéreux, la DSG prolonge la survie des allogreffes. Elle supprime l’induction des lymphocytes T cytotoxiques par un mécanisme différent de la ciclosporine, mais synergique avec celle-ci. La DSG recuit la différenciation des cellules souches hématopoïétiques, contribuant à la pancytopénie périphérique observée a fortes doses. Les premiers essais chez l’homme montrent une efficacité dans le traitement curatif et prophylactique du rejet aigu rénal avec des effets indésirables mineurs ne nécessitant pas l’arrêt du traitement.
Ce macrolide fungique, isolé de Streptomyces hygroscopicus, a une structure proche du FK 506. In vitro, la rapamycine inhibe la prolifération des cellules T, mais cette action n’est pas limitée à la phase G0 du cycle cellulaire, contrairement à celle, sélective, de la ciclosporine. L’association ciclosporine et rapamycine apparaît synergique in vitro, mais ces résultats restent a analyser chez l’animal avant d’envisager l’administration chez l’homme.
Ce nucléotide imidazole, largement utilisé au Japon depuis 1982, a une action analogue a l’azathioprine. Son activité immunosuppressive repose sur l’inhibition de la synthèse des acides nucléiques.
Le RS-61443 inhibe puissamment l’IMPDH (inosine monophosphate deshydrogenase) et donc la synthèse de novo des purines, mais non l’HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase), responsable de la voie de synthèse ’de sauvetage’ des purines. Les lymphocytes dépendent essentiellement de la synthèse de novo et le mycophenolate a donc une certaine spécificité d’action sur ces cellules. II inhibe la prolifération lymphocytaire et la production d’immunoglobulines, mais non la production d’IL1, IL2 ou d’IL2-R. Synergique avec la ciclosporine, le mycophenolate inhibe le rejet aigu d’allogreffe et préviendrait le rejet chronique. II inhiberait également le rejet xenogenique. Sa toxicité s’exerce essentiellement sur la moelle osseuse et le système lymphocytaire (anémie et lymphopénie). Des doses de 400 mg à 5 g/j ont été utilisées dans le traitement de la polyarthrite. Aucun effet secondaire notable n’est survenu jusqu’a 2g/j. Au-delà, fièvre, rash cutané, nausée, vomissements, myalgies, arthralgies ont été notes.
Il inhibe la synthèse de novo des bases pyrimidiques. I1 inhibe les réponses cellulaires et la production d’anticorps. II est synergique avec la ciclosporine. Efficace dans la prophylaxie du rejet d’allogreffe, il préviendrait le rejet de xénogreffe et le rejet d’allogreffe chez des receveurs sensibilisés. Sa toxicité s’exerce sur la moelle ; diarrhée et rash sont possibles. Les nouveaux immunosuppresseurs en cours d’évaluation sont caractérisés par une activité immunosuppressive plus puissante que celle des précédents, leur conférant une plus grande capacité de prévention du rejet aigu et probablement du rejet chronique. Cependant les risques infectieux et carcinogènes, proportionnels à l’effet immunosuppresseur, risquent d’être augmentes du même coup. L’idéal est de disposer d’un produit favorisant la tolérance et permettant de recuire, voire d’interrompre, a long terme, le traitement immunosuppresseur. Cet effet, partiellement réalisé par la ciclosporine. Reste à démontrer pour les nouveaux immunosuppresseurs. Sérums antilymphocytairesLes sérums antilymphocytaires d’origine animale (SAL) ont une action immunosuppressive puissante, utilisée en transplantation rénale depuis 1967. Secondairement, la production de GAT (globulines antithymocytaires), plus actives et mieux tolérées (1978), a permis d’améliorer l’effet immunosuppresseur désiré. Depuis lors, SAL et GAT sont utilisés en prophylaxie du rejet et pour le traitement curatif des rejets résistants aux corticoïdes. Une seconde génération d’anticorps antilymphocytaires est apparue avec les anticorps monoclonaux, dont l’OKT3 (anti-CD3), utilisé en traitement curatif du rejet, est le chef de file.
La pureté et l’efficacité des SAL et des GAT ne peuvent pas être standardisées. La fraction IgG purifiée porte l’activité et contient des anticorps dirigés contre les antigènes de surface des lymphocytes T, B et des macrophages,assurant l’effet immunosuppresseur, et contre la beta-2-microglobuline et les cellules endothéliales, responsables d’effets indésirables. Le mode d’action exact reste débattu. L’interruption initiale de la réaction de rejet semble liée à l’élimination des cellules T. Une lymphopénie précoce et parfois profonde s’observe après les premières injections, mais n’est pas indispensable a l’activité immunosuppressive. A l’arrêt du traitement, le nombre de cellules T circulantes augmente, mais leur réponse proliférative reste diminuée, probablement par une induction secondaire non spécifique de cellules T suppressives.
Les anticorps monoclonaux ont une homogénéité physico-chimique (classe, sous-classe) impossible à obtenir avec les globulines polyclonales. Différents anticorps monoclonaux anti-leucocytes humains, utilisés initialement a visée purement diagnostique, sont a l’étude comme immunosuppresseurs en transplantation.
De nombreux anticorps monoclonaux murins dirigés contre des récepteurs (IL2 R des lymphocytes T actives, ICAM 1 des monocytes-macrophages et des cellules endothéliales, LFA 1 des lymphocytes T, TNF des lymphocytes T actives) et/ou des marqueurs des sous-populations lymphocytaires (CD3/TCR des lymphocytes T matures, CD5 des lymphocytes T matures et des lymphocytes B, CD7 des lymphocytes T matures et des cellules NK, CD4 des lymphocytes T helper, CD 45 des cellules dendritiques) font l’objet d’essais thérapeutiques chez l’homme, mais leur diffusion reste limitée. L’utilisation associée ou séquentielle de plusieurs anticorps monoclonaux devrait permettre à l’avenir de définir des protocoles thérapeutiques de plus en plus sélectifs dans la modulation de la réponse immune. L’humanisation de ces anticorps monoclonaux murins permettra de recuire leur immunogénicité et donc le risque de neutralisation.
[1] Bibliographie
[2] Bibliographie
[3] Bibliographie
[4] Bibliographie
[5] Bibliographie
Peters DH, Fitton A, Plosker GL, Faulds D. Tacrolimus. A review of its pharmacology, and therapeutic potential in hepatic and renal transplantation. Drugs 1993 ;46:746-794. Skorecki KL, Rutledge WP, Schrier RW. Acute cyclosporine nephrotoxicity : prototype for a renal membrane signalling disorder. Kidney Int. 1992 ;42:1-10. [6] Bibliogaphie
[7] Bibliographie
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