Le risque de développer un cancer après greffe est de 5 à 6 p. 100, 100 fois plus élevé que dans la population générale. Avant greffe, certains candidats ont eux-mêmes un risque accru de cancer, tel l’insuffisant rénal chronique chez qui la fréquence des tumeurs malignes est 7 fois plus élevée que dans la population générale ; de plus, l’effet leucémogène des alkylants (cyclophosphamide) et cancérigène de l’irradiation corporelle totale est bien démontré. Après greffe, l’immunosuppression augmente le risque lié à l’oncogenèse virale, avec des différences selon les substances utilisées ; plus accessoirement, la surveillance médicale intensive concourt à l’augmentation apparente de l’incidence des cancers.

Chez les transplantés d’organe, certaines tumeurs malignes se développent préférentiellement. Par rapport à la population générale, le risque relatif de lymphome est multiplié par 30 à 50, de cancer cutané par 4 à 20, de cancer du col utérin par 14, de cancer ano-génital par 100, de sarcome de Kaposi par 400, de cancer des voies urinaires par 6, de mélanome par 5 à 10, de leucémies par 4. Après greffe de moelle, le risque de tumeurs malignes secondaires à 10 ans est de 10 p. 100 : il s’agit essentiellement de lymphomes non hodgkiniens, de leucémies, de glioblastomes et de tumeurs solides variées. Si ces chiffres sont impressionnants, leur nombre absolu après greffe reste faible, car il s’agit de tumeurs peu fréquentes dans la population générale, hormis les cancers cutanés, d’excellent pronostic. Bien que réel, le risque tumoral n’intervient donc qu’en faible proportion dans la mortalité des patients.

Données épidémiologiques

  Sources d’information

L’épidémiologie des tumeurs malignes après transplantation d’organe est plus ou moins bien connue selon les pays : aux États Unis, les registres de Denver et de Cincinnati colligent les données depuis 1968, et en Europe le registre collaboratif d’Opeltz centralise les informations. Après greffe de moelle osseuse, un registre européen des cancers secondaires collige toutes les données.

  Cancers préexistants

Le bilan prégreffe écarte les candidats porteurs d’une tumeur maligne. La transplantation d’un organe issu d’un donneur porteur d’un cancer est contre-indiquée, sauf en cas de carcinome cutané de bas grade ou du système nerveux central.

  Cancers de novo

La majorité des tumeurs malignes après greffe apparaît de novo. Elles sont parfois multiples (6,4p.100 des cas du registre de Cincinnati). L’incidence et la répartition des types tumoraux varient fortement selon les pays, l’immunosuppression utilisée et la durée du suivi, plus faiblement selon la nature de l’organe transplanté. Sous immunosuppression conventionnelle, L’incidence des tumeurs après transplantation d’organe variait de l,6 à 24 p. 100 selon les études. Aux posologies actuelles de ciclosporine, le risque global de cancer secondaire, de l,3p.100, semble plus faible. Par contre, le délai d’apparition des tumeurs est plus court sous ciclosporine (26 mois en moyenne) que sous traitement conventionnel (68 mois) et l’utilisation plus récente des anticorps monoclonaux augmente le risque d’apparition des lymphomes.

Données vironogiques

La plupart des tumeurs observées chez les transplantés sont associées non fortuitement à des infections virales, et de manière assez spécifique selon le type de tumeur observée :

• virus d’Epstein-Barr pour les syndromes lymphoprolifératifs,
• Papillomavirus pour les cancers cutanés et anogénitaux,
• virus de l’hépatite B pour les hépatocarcinomes.

Ces virus jouent un rôle dans la carcinogenèse observée, même si les mécanismes précis restent encore inconnus chez l’homme.

  Virus d’Epstein-Barr

Une forte association entre infection à EBV et lymphomes postgreffe est démontrée par les données sérologiques, la présence d’antigènes viraux et la mise en évidence du génome EBV dans les cellules tumorales. La séquence des événements intervenant dans le développement des lymphomes après transplantation peut être comparée à celle du lymphome de Burkitt africain, avec 2 étapes proposées pour la carcinogenèse : une phase initiale de prolifération polyclonale des lymphocytes B infectés par EBV de façon latente ; puis une sélection clonale secondaire à des altérations génomiques spécifiques , représentées par une translocation réciproque spécifique entre les gènes codant pour les immunoglobulines et le gène du proto-oncogène c-myc, entraînant sa dysrégulation et par un mécanisme encore inconnu à une prolifération. Les lymphomes post-greffe sont aussi de type B, mais non de type Burkitt. Dans ce cas, la phase de prolifération polyclonale est favorisée par l’immunosuppression des lymphocytes T. Par contre, le passage d’une prolifération polyclonale à une prolifération monoclonale, n’est pas lié à une altération de c-myc dans la plupart des cas. L’expression de certains antigènes (nuclear protein et latent membrane protein) est fortement augmentée dans ces lymphomes, alors qu’elle est inhibée dans les lymphomes de Burkitt. Ces antigènes viraux sont la cible de la réponse immunitaire T ; leur présence dans les cellules tumorales est un indice de sensibilité à la destruction immunitaire, et donc au rôle thérapeutique possible de la diminution, voire de l’arrêt de l’immunosuppression T. La ciclosporine pourrait favoriser la prolifération des cellules B infectées par l’EBV en augmentant l’expression du gène de l’interleukine 6.

  Papillomavirus humains (HPV)

Il existe plus de 60 types d’HPV impliqués dans des pathologies aussi variées que les verrues, les condylomes acuminés, l’épidermodysplasie verruciforme, les cancers cutanés, les dysplasies et cancers cervicaux et ano-génitaux. Après transplantation rénale, l’ADN viral des HPV 5 et 8 est retrouvé dans 60 p. 100 des cancers cutanés, l’ADN de HPV 16 dans 86 p. 100 des dysplasies et cancers du col utérin. Les données in vitro, principalement sur des lignées de cancers cervicaux, ont permis d’établir que 2 protéines codées par le génome viral (E6 et E7), interagissaient avec 2 protéines cellulaires majeures, codées par le gène p53 et le gène du rétinoblastome, tous deux de la famille des anti-oncogènes. Cette interaction entraîne l’inhibition de ces protéines et lève donc l’inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaire. Cependant, d’autres facteurs interviennent dans cette carcinogenèse, comme le rayonnement ultraviolet pour les cancers cutanés, les infections herpétiques et le tabac pour les cancers du col utérin.

  Virus de l’hépatite B

Chez les transplantés rénaux porteurs de l’antigène HBs, l’évolution vers l’hépatite chronique active ou la cirrhose avec décès par hépatome est nettement plus fréquente que chez des témoins hémodialysés porteurs chroniques de l’HBV. Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse liée à l’HBV restent encore inconnus, de même que le potentiel des autres virus générateurs d’hépatite.

Données cliniques

  Syndromes lymphoprolifératifs

Il s’agit dans l’immense majorité des cas de lymphomes non hodgkiniens de phénotype B, originaires du receveur et associés à l’EBV. Ces syndromes lymphoprolifératifs peuvent être classés en 3 types.

• L’hyperplasie B diffuse polymorphe, avec un tableau clinique ressemblant à celui d’une mononucléose, caractérisé par le polymorphisme cytologique, la polyclonalité, l’absence d’anomalie cytogénétique et de réarrangement des gènes des Ig (immunoglobulines).
• Le lymphome B diffus polymorphe, caractérisé par le polymorphisme cytologique, la polyclonalité, mais avec présence d’un réarrangement des gènes d’Ig dans une population cellulaire minoritaire.
• Le lymphome B monoclonal, caractérisé par un clone majoritaire ayant un réarrangement des gènes d’Ig et des anomalies cytogénétiques. Cytologiquement, ce lymphome est rarement monomorphe à grandes cellules, ou beaucoup plus souvent polymorphe avec un contingent de cellules plasmocytoïdes. Cliniquement, il existe des masses tumorales.

D’après les données du registre de Cincinnati, la présentation de ces lymphomes diffère selon l’immunosuppression : le délai moyen d’apparition est de 8,5 mois sous ciclosporine contre 41 mois sous traitement conventionnel ; la fréquence des formes extraganglionnaires est de 59 p. 100 sous ciclosporine (proche de celle de la population générale) contre 78p.100 sous traitement conventionnel. Les lymphomes du système nerveux central (2 p. 100 versus 42 p. 100) et les formes localisées (39 p.100 versus 54 p. 100) sont beaucoup moins fréquents sous ciclosporine que sous traitement conventionnel. Dans une étude récente chez 45140 transp1antés rénaux et 7630 transplantés cardiaques, 317 lymphomes ont été recensés, principalement durant la première année après transplantation. L’incidence des lymphomes durant cette première année est directement conditionnée par la lourdeur de l’immunosuppression, avec une fréquence plus élevée chez les transplantés cardiaques en Amérique du Nord (RR = 3) comparés aux transplantés cardiaques européens (RR = 2,12), en cas d’utilisation de sérum antilymphocytaire ou d’OKT3 (RR = 1,8) et lors de l’association ciclosporine-azathioprine (RR = 1,47). Après la première année, le risque de lymphome est plus élevé chez les transplantés cardiaques (RR = 7,68) et chez les transplantés de plus de 50 ans (RR = 1,87).

La fréquence des syndromes lymphoprolifératifs est analogue chez les greffés de moelle pour hémopathie maligne et pour aplasie, avec une apparition très précoce, en règle dans les 6 premiers mois postgreffe. Tous les intermédiaires entre hyperplasie B diffuse polymorphe et lymphome B monoclonal, le plus souvent associés à l’EBV, sont observés, mais d’autres formes ont été décrites : lymphadénopathie angio- immunoblastique, Iymphome B lymphoblastique, lymphome T et maladie de Hodgkin.

  Cancers cutanés

Les cancers de la peau et des lèvres sont les plus fréquents après transplantation d’organe (39 p. 100 dans le registre de Denver). Cette fréquence n’est pas augmentée chez les greffés de moelle osseuse soumis à une immunosuppression transitoire. Le cancer des lèvres survient chez 8p.100 des transplantés rénaux, avec un délai moyen d’apparition de 5,3 ans (registre de Denver) et est associé une fois sur deux à un cancer cutané. Les cancers cutanés surviennent essentiellement dans les régions exposées au soleil, et leur risque cumulatif augmente avec le temps de survie du transplant, passant de 10 p. 100 après 10 ans à 40 p. 100 après 20 ans en zone de faible exposition solaire et de 3 p. 100 après 1 an à 44 p. 100 après 9 ans en zone de forte exposition solaire. Ces cancers surviennent en moyenne 7 à 9 ans après la transplantation et 20 à 30 ans plus tôt que chez des sujets non transplantés. Contrairement à la population générale, les carcinomes spinocellulaires sont plus fréquents que les basocellulaires. Ils sont souvent multiples, de manière simultanée ou séquentielle, également plus agressifs, avec 17p.100 de récidive locale et 12p.100 d’atteinte ganglionnaire dans une étude. En Australie, l’incidence des mélanomes est multipliée par 5 après transplantation d’organe.

  Cancers ano-génitaux et cervicaux

Les cancers ano-génitaux sont des carcinomes malpighiens, rares dans la popu1ation générale comme après greffe de moelle osseuse. Leur incidence est multipliée par 100 après transplantation d’organe. Il s’agit de carcinomes épidermoïdes de l’anus et de la région périanale, de l’urètre, du pénis, de la vulve ou du vagin. Ils représentent 3 p. 100 des tumeurs du registre de Cincinnati et sont plus fréquents chez les femmes (75 p. 100), où un tiers des lésions sont des carcinomes in situ à la différence de ce que l’on observe chez l’homme. Ils surviennent tardivement (88 mois en moyenne) et sont souvent multiples et/ou associés à des cancers cutanés et du col utérin. Les antécédents de condylomes acuminés ou d’infection herpétique et génitale sont fréquents.

L’incidence des carcinomes in situ du col utérin est multipliée par 14 après transplantation d’organe. Ils représentent 78 p.100 des néoplasies cervicales et 15 p. 100 des tumeurs observées dans le registre de Cincinnati. Leur délai d’apparition est en moyenne de 58 mois. Ils sont étroitement associés avec les HPV de type 16 et 18, mais les infections, en particulier à Herpès ou à Chlamydia, et le tabagisme sont des cofacteurs importants.

  Autres cancers

• L’incidence de la maladie de Kaposi, dont l’étiopathogénie exacte reste méconnue, est notablement augmentée après transplantation d’organe. Par contre, aucune observation n’a été rapportée après greffe de moelle osseuse. La maladie de Kaposi après transplantation est plus fréquente chez les patients d’origine juive d’Europe centrale, du pourtour du Bassin méditerranéen et chez les Noirs africains, avec une prédominance masculine quasi exclusive. Parmi les 7923 transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques d’Ile-de-France de 1968 à 1990, 41 patients ont développé une maladie de Kaposi. La fréquence du Kaposi apparaît plus élevée après transplantation hépatique, (1,42 p. 100) qu’après transplantations rénale (0,45 p. 100) et cardiaque (0,41 p. 100). Sous ciclosporine, l’incidence du Kaposi augmente, son apparition est plus précoce en règle au cours de la première année et son évolution plus sévère. L’évolution de la maladie est fonction de l’extension des lésions lors du diagnostic et des possibilités de réduire l’immunosuppression. Les formes viscérales (stade 3,4) sont les plus graves ; les formes cutanées (stade 1,2) plus fréquentes après transplantation rénale (62-75p.100 des cas) qu’après transplantations hépatique (44p.100 des cas) et cardiaque (50 p.100 des cas), évoluent vers 1a rémission dans 52 p. 100 des cas. Le décès est p1us souvent lié aux complications secondaires à la chimiothérapie (infections, hémorragies digestives) qu’à la masse tumorale elle-même. Le traitement n’est pas encore codifié : après transplantation rénale, la survie du malade au prix du retour en dialyse doit être préférée à la mise en jeu du pronostic vital par maintien de l’immunosuppression. Après transplantation cardiaque ou hépatique, il est difficile de réduire l’immunosuppression du fait du risque de rejet fatal, et la chimiothérapie par voie générale aux stades 3-4 (vincristine, bléomycine, actinamycine + adriamycine ou dacarbazine) favorise les infections sévères associées.
• Les leucémies aiguës et syndromes myélodysplasiques ont une incidence discrètement augmentée (0,1 p.100 à 0,8p.100) chez les transplantés d’organe par rapport à la population générale. La grande majorité sont des leucémies myéloïdes aiguës ou chroniques. Un des facteurs incriminés est l’utilisation prolongée d’azathioprine. Après greffe de moelle, le développement d’une nouvelle leucémie, d’un type différent de la leucémie initiale, est rare, comparé au risque de récidive de l’hémopathie première. Le nombre de cas est trop faible pour supporter la théorie d’un effet leucémogène des cellules greffées à partir du donneur.
• Les carcinomes hépato-biliaires ont une incidence fortement augmentée chez les patients transplantés porteurs de l’antigène HBs.
• Tous les autres cancers, à l’exception notable des cancers mammaires et prostatiques, ont une fréquence légèrement accrue, et comme certains d’entre eux sont par ailleurs déjà très fréquents dans la population générale (cancer colique et bronchique), leur survenue est possible chez un greffé d’organe ou de moelle et pose essentiellement des problèmes thérapeutiques.

Données thérapeutiques

Il est impossible, compte tenu de l’hétérogénéité des tumeurs observées (site, stade, délai) et des patients (type de transplantation et d’immunosuppression), d’entrer dans la spécificité de chaque cas, mais certaines options thérapeutiques sont communes chez tous les greffés cancéreux. Le traitement chirurgica1 est, bien sûr, le premier à discuter, en particulier pour les tumeurs localisées, les tumeurs cutanées et ano-génitales. La radiothérapie peut être utile en cas de cancers ano-génitaux invasifs, localement avancés ou avec un envahissement ganglionnaire. La chimiothérapie doit être réservée aux formes avancées ou métastatiques, quand son efficacité est prouvée dans l’indication traitée et qu’un bénéfice pour le patient est probable ou certain. Se pose alors le problème des risques de toxicité des anticancéreux pour le greffon, de toxicité médullaire cumulative potentielle (avec l’azathioprine), ou d’interactions pharmacologiques. L’interféron est formellement contre-indiqué après transplantation.

L’autre versant thérapeutique est l’éventuelle réduction du traitement immunosuppresseur, qui dépend de l’organe greffé, du délai postgreffe et du type d’immunosuppression. Quand le transplant est un organe vital, cette réduction consiste à arrêter l’azathioprine et à utiliser les plus faibles doses possibles de ciclosporine. Chez le transplanté rénal, il est possible d’arrêter toute immunosuppression avec, au besoin, un retour en dialyse.

En cas de prolifération lymphoïde, les indications thérapeutiques restent mal codifiées. Les hyperplasies B polymorphes et les lymphomes B polymorphes à contingent monoclonal mineur sont susceptibles de régresser totalement après réduction de l’immunosuppression et sous aciclovir. Compte tenu du rôle probable de l’EBV dans l’oncogénèse observée, l’aciclovir et le ganciclovir sont utilisés pour diminuer l’immunosuppression induite par la réplication virale active, mais restent sans effet sur les cellules infectées de façon latente. Par contre, les lymphomes B monoclonaux nécessitent un traitement plus agressif. Dans les tumeurs extraganglionnaires localisées, en particulier digestives, la chirurgie d’exérèse complète peut être curative. Dans les localisations non accessibles à la chirurgie ou dans les formes disséminées, la radiothérapie ou à la chimiothérapie classique semblent nécessaires ; le pronostic est alors sombre, avec une mortalité d’au moins 80p.100. La ciclosporine potentialiserait les effets des substances cytotoxiques, mais en diminuerait la tolérance. Certains anticorps monoclonaux ont été récemment utilisés avec succès dans quelques cas isolés.

Bien entendu, l’incidence de ces cancers doit être diminuée par une sélection des donneurs et la connaissance des risques de cancer ; l’incidence des formes invasives le sera par un dépistage et un diagnostic précoces après transplantation.