Après greffe d’organe la majorité des manifestations cutanées en relation avec l’insuffisance de l’organe transplanté régressent en quelques mois. Il en est ainsi du prurit de la mélanodermie diffuse qui contribue avec l’anémie au teint terreux des insuffisants rénaux ou de la circulation collatérale de l’ictère et des angiomes stellaires des insuffisants hépatiques. En revanche, d’autres lésions cutanées sont observées. L’atteinte cutanéo-muqueuse est au premier plan de la GVH survenant essentiellement après greffe de moelle osseuse. Les immunosuppresseurs ont des effets secondaires cutanéo-muqueux divers et fréquents favorisant l’apparition des infections dermatologiques plus graves sur ce terrain. Les lésions tumorales cutanées multiples favorisées par l’immunosuppression atteignent plus volontiers le transplanté d’organe.

Complications cutanées des immunosuppresseurs

Que le traitement immunosuppresseur soit maintenu à vie comme chez les transplantés d’organe ou transitoirement après greffe de moelle osseuse il est directement responsable de lésions cutanées spécifiques.

  Corticotherapie générale prolongée

Elle induit un aspect cushingoïde une atrophie cutanée et une acné. Ces manifestations sont dose-dépendantes avec une susceptibilité individuelle différente.

  Ciclosporine

Elle a aussi des effets cutanéo-muqueux dose-dépendants dominés par l’hypertrichose d’intensité variable selon la susceptibilité individuelle. L’hypenrophie gingivale apparaît à partir du 4e mois de traitement ; elle est favorisée par une mauvaise hygiène buccale et aisément réduite par gingivectomie chirurgicale ou au laser CO2.

  Sérum antilymphocytaire poly ou monoclonal

Son utilisation est souvent associée à la survenue d’éruptions morbilliformes, scarlatiniformes ou urticariennes, voire œdème de Quincke ou de maladie sérique. Ces réactions, prévenues par l’adjonction systématique d’antihistaminiques et de corticoïdes sont liées à l’apparition d’anticorps dirigés contre les protéines animales. Elles semblent moins fréquentes avec les globulines antithymocytaires de lapin qu’avec le sérum antilymphocytaire de cheval.

Infections cutanées

L’immunodépression iatrogène explique la fréquence et la gravité des lésions infectieuses chez tous les greffés.

  Infections virales

Les infections du groupe Herpès virus, essentiellement à VZV et HSV, ont volontiers une évolution prolongée et une extension inhabituelle. Ainsi, des récurrences peuvent prendre l’aspect de primo-infections. Le recours aux antiviraux, en particulier à l’aciclovir, est plus large que chez le sujet immunocompétent. Etant donné la sensibilité différente de l’Herpès virus et du virus varicelle-zona à l’aciclovir, il est important d’avoir un diagnostic précis clinique ou virologique. La sérologie a un intérêt très limité. Tout zona doit être étroitement surveillé et traité par aciclovir intraveineux en cas d’extension à plusieurs racines, de lésions nécrotiques ou hémorragiques ou de localisation considérée comme à risque (cervicale, périnéale...). La forme orale n’est pas utilisée dans le zona, mais est utile en cas de récurrence herpétique d’extension limitée. Les primo-infections herpétiques et les récurrences extensives justifient la forme intraveineuse. La durée du traitement est de 3 semaines pour une récurrence et de 6 semaines pour une primo-infection, avec traitement intraveineux initial de 10 à 15 jours puis relais per os. L’efficacité de la forme locale n’est pas démontrée chez le transplanté. Le risque de surinfection bactérienne justifie la prescription systématique d’antiseptiques.

Les infections cutanées à Papillomavirus, plus particulièrement les verrues vulgaires ou planes, sont volontiers multiples, localisées préférentiellement sur les zones exposées et d’évolution chronique. Elles sont observées chez 30p.100 des transplantés d’organe. En revanche, leur fréquence ne semble pas augmentée chez les greffés de moelle osseuse par rapport à une population témoin. Du fait du rôle carcinogène qui leur a été attribué, il est important de les détruire ; différentes techniques étant possibles : cryothérapie, applications de kératolytiques, voire laser CO2 ou exérèse chirurgicale. Quelle que soit la méthode utilisée, les récidives sont fréquentes, nécessitant une surveillance étroite.

  Infections mycosiques

Les infections mycosiques cutanées du transplanté d’organe, comme celle du greffé de moelle, sont assez voisines de celles du sujet immunocompétent. Les intertrigos dermatophytiques, fréquemment fissurés, constituent une pone d’entrée pour les infections bactériennes. Les antifongiques locaux sont largement utilisés. En cas d’extension importante ou de dermatophyte nécessitant un traitement par voie orale, la terbinafine sera utilisée de préférence, du fait de l’absence d’interaction avec la ciclosporine. Le pityriasis versicolor, malgré son extension souvent notable, est traité localement par des antifongiques à large spectre.

  Infections bactériennes

Surtout dues à des cocci à Gram positif, elles apparaissent dès qu’il y a une rupture, traumatique ou infectieuse (virale ou mycosique), de la barrière cutanée. Ce risque justifie la prescription large d’antiseptiques à la moindre effraction cutanée. Les folliculites sont traitées par voie locale, à moins qu’un foyer staphylococcique n’ait été mis en évidence par les prélèvements bactériologiques systématiques des orifices. Une simple folliculite doit être différenciée d’une acné induite par les corticoïdes et volontiers surinfectée. Cette dernière justifie un traitement antiacnéique, notamment par les rétinoïdes locaux. Les furoncles, abcès, cellulites et érysipèles ont une évolution sévère et rapide, justifiant un traitement précoce en milieu hospitalier : furoncles et abcès sont largement excisés ; l’antibiothérapie parentérale et bactéricide est débutée sans attendre les résultats des prélèvements locaux et des hémocultures systématiques, puis adaptée à la nature du germe selon l’antibiogramme, avec mesure du pouvoir bactéricide du sérum. La durée du traitement est fonction de la sévérité de l’extension cutanée, au minimum 3 semaines, sans méconnaître le risque toujours possible d’extension aux tendons et à l’os sousjacents.

  Tumeurs cutanées

La fréquence de certaines tumeurs cutanées bénignes ou malignes est plus élevée chez les transplantés d’organe immunosupprimés à vie que dans une population témoin. Ce phénomène est moins marqué chez les greffés de moelle, car le traitement immunosuppresseur n’est que transitoire ; néanmoins, les nævus nouveaux et dysplasiques sont plus fréquents après greffe de moelle osseuse allogénique, et le cancer cutané est la seconde complication cutanée, après l’infection, de la GVH chronique.

  Kératoses

Elles sont localisées principalement sur les zones exposées. Leur évolution habituelle est très lente, avec possibilité de transformation en carcinome spinocellulaire. Après transplantation d’organe, la fréquence de ces kératoses varie selon l’âge, l’exposition solaire totale, la carnation et l’ancienneté du traitement immunosuppresseur. Ainsi, en Grande-Bretagne, 7,4 p.100 des transplantés rénaux ont des kératoses, contre 24 p.100 en Australie. Une surveillance rigoureuse est nécessaire du fait des récidives particulièrement fréquentes et d’une transformation maligne plus rapide. Ces kératoses doivent être traitées systématiquement par cryothérapie ou applications locales de 5-fluoro-uracile. Au moindre doute de transformation ou en présence d’une infiltration, l’exérèse chirurgicale avec examen anatomo-pathologique complet de la pièce est nécessaire. Une photoprotection est indispensable.

  Kérato-acanthome

C’est théoriquement une lésion bénigne, régressant spontanément en plusieurs mois. Chez les greffés, sa ressemblance habituelle avec un carcinome spinocellulaire oblige à ne pas attendre la régression spontanée et à pratiquer d’emblée une exérèse chirurgicale avec contrôle histologique pour ne pas risquer de laisser évoluer une tumeur maligne. De plus, l’existence simultanée de carcinomes spinocellulaires et de kérato-acanthomes est un phénomène connu.

  Maladie de Bowen

Elle est volontiers atypique chez les transplantés, se présentant comme une kératose, un kérato-acanthome, une verrue ou un carcinome spinocellulaire. Aussi, la confirmation histologique du diagnostic est-elle indispensable avant d’envisager une destruction locale par laser CO2 ou cryothérapie. Au moindre doute diagnostique, l’exérèse chirurgicale est préférable. Une surveillance ultérieure est indispensable, en raison du risque de récidive et de l’association fréquente avec d’autres tumeurs cutanées.

  Carcinome cutané

Il existe une nette prédominance des carcinomes spinocellulaires (s) par rapport aux basocellulaires (b) chez les transplantés (s/b = 2), contrairement à une population témoin non immunodéprimée (s/b = 0,14) ; les lésions sont volontiers multiples, avec une distribution anatomique prédominant sur les zones exposées, comme dans la population témoin. Chez les greffés de moelle atteints de GVH chronique, la prévalence des carcinomes spinocellulaires semble accrue dans la bouche et sur la peau. Les carcinomes spinocellulaires ont un aspect souvent atypique chez le transplanté : nodule ulcéré évoquant des kérato-acanthomes ou verrue vulgaire à base parfois érythémateuse ou douloureuse. Les carcinomes basocellulaires n’ont pas de particularité séméiologique et conservent un grand polymorphisme clinique : lésion perlée, pigmentée, ulcérée, cicatricielle, sclérodermiforme ou érythémato-squameuse pouvant simuler une maladie de Bowen. Dans certains cas, heureusement relativement peu nombreux, l’évolution de ces carcinomes est très sévère, avec extension profonde et destructrice, risque de disséminahon fatale.

Les expositions solaires, l’âge - de 20 à 30 ans plus jeune chez les transplantés que dans une population témoin, la durée du traitement immunosuppresseur et probablement, dans certains cas, une infection virale à Papillomavirus (HPV) interviennent dans la genèse de ces carcinomes. Le rôle des HPV est étayé par : le parallélisme épidémiologique entre verrues et carcinomes épidermoïdes chez les greffés, la fréquence de l’existence de signes histologiques d’infection virale à HPV en périphérie de la prolifération et enfin la découverte dans les lésions tumorales, par hybridation in situ’ d’ADN viral de plusieurs types de Papillomavirus humains, dont certains oncogènes (HPV 1, 2, 4, 5, 8, 16, 18).

Le traitement des carcinomes cutanés est essentiellement chirurgical, avec exérèse de la lésion. En cas de carcinome infiltrant à "haut risque", la baisse du traitement immunosuppresseur doit être envisagée ; une chimiothérapie est souvent nécessaire. La prévention des carcinomes repose sur la destruction systématique des dermatoses pré-épithéliomateuses telles que les kératoses et la maladie de Bowen.

  Mélanome malin

La fréquence du mélanome malin serait 2 à 5 fois plus élevée chez le transplanté d’organe par rapport à des témoins appariés quant à l’âge, au phototype et à l’exposition solaire ; en revanche, leur prévalence ne semble pas augmentée après greffe de moelle osseuse. Leur traitement est essentiellement chirurgical, comportant l’exérèse plus ou moins large suivant l’extension de la tumeur, appréciée sur l’épaisseur de la lésion par l’indice de Breslow et son envahissement en profondeur selon Clark. Leur prévention justifie l’exérèse systématique de tout nævus suspect. Un naevus est suspect s’il s’étend en surface et/ou devient polychrome à contours polycycliques ou surface irrégulière.

  Maladie de Kaposi

Elle est une prolifération endothéliale multicentrique, de nature possiblement réactionnelle. Sa fréquence nettement augmentée après transplantation d’organe par rapport à une population contrôle est ainsi multipliée par 400 après greffe rénale. Elle est exceptionnelle après greffe de moelle osseuse. La confirmation histologique du diagnostic est indispensable, montrant une double prolifération cellulaire constituée de cellules fusiformes et vasculaires avec réaction de Perls positive. La topographie des lésions est variable, avec atteinte muqueuse fréquente et volontiers asymptomatique au début.

Quatre stades évolutifs définis par Khader sont utiles, à visée pronostique préthérapeutique :

• lésion(s) cutanée(s) limitée(s) à un seul membre (stade 1)
• ou diffuse(s) (stade 2) ;
• formes extensives avec atteinte(s) viscérale(s) (stade 3)
• ou associées à une infection grave ou à une autre prolifération maligne (stade 4).

La conduite thérapeutique n’est actuellement pas codifiée et dépend de l’organe transplanté et de l’extension du Kaposi. Dans tous les cas, l’inmunosuppression est réduite a minima. Une destruction des lésions cutanées n’est envisagée qu’en cas de gêne fonctionnelle ou esthétique (cryothérapie, chirurgie, laser...). Une extension galopante des lésions malgré la baisse de l’immunodépression ou un risque potentiel vital justifient un traitement chimiothérapique : monochimiothérapie (vinblastine, VPl6 ou bléomycine), voire polychimiothérapie, qui accentue alors l’immunosuppression et le risque d’infections opportunistes.

Maladie cutanée du greffon contre l’hôte

La peau est une des localisations privilégiées de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH), observée fréquemment après greffe de moelle osseuse, exceptionnellement après transplantation d’organe ou transfusions. En effet, selon Billingham en 1966, les manifestations pathologiques de la GVH apparaissent lorsque 3 conditions sont réunies :

• greffe d’un organe contenant des cellules immunitaires ;
• différence d’histocompatibilité entre donneur et receveur ;
• déficit immunitaire du receveur.

Les mécanismes physiopathologiques exacts de la GVH restent à élucider et ses manifestations cliniques ont été arbitrairement séparées de manière chronologique entre aiguës ou chroniques, selon qu’elles surviennent respectivement avant ou après le 100ejour postgreffe.

  GVH aiguë

L’atteinte cutanée, quasi constante, est la plus évocatrice des manifestations de la GVH aiguë. La fréquence de la GVH aiguë varie de 6 à 90 p. 100 selon l’ âge, l’incompatibilité HLA et les protocoles de prévention adoptés ; chez l’adulte après greffe de moelle HLA- identique, l’incidence moyenne est de 35 p. 100. Elle se manifeste le plus souvent entre J7 et J21 après la prise de greffe, par un exanthème maculo-papuleux, disséminé,à début aigu, prenant une disposition morbilliforme ou scarlatiniforme. L’atteinte palmo-plantaire et auriculaire est relativement évocatrice, avec nappes érythémateuses et éventuelle desquamation ; l’érythème buccal est fréquent. Très rarement survient une fragilité épidermique avec bulles et décollement, correspondant au syndrome de Lyell-GVH. Quatre stades cliniques sont définis selon l’étendue des lésions, dont la sévérité est corrélée au pronostic. La biopsie cutanée systématique apporte des éléments diagnostiques (avec 4 stades de sévérité croissante) devant la présence d’un infiltrat lymphocytaire dans le derme superficiel à la jonction dermo-épidermique et d’une vacuolisation ou nécrose des kératinocytes, plus particulièrement de l’assise basale et des follicules pileux, qui, très intense, peut être responsable d’un clivage dermo-épidermique avec décollement cutané. Les données immuno-histochimiques sont contradictoires, mais toutes plaident pour un phénomène de cytotoxicité directe des cellules CD4+ ou CD8+ avec action des cytokines produites par les cellules T activées (TNF, perforine...), dont témoignent la présence d’un infiltrat T CD8 + CD4 + ou mixte ; 10 à 30 p. 100 des cellules lymphoïdes sont des cellules NK ; il n’y a pas de lymphocytes B.

Ces manifestations cutanées, cliniques ou histologiques, ne sont pas spécifiques et peuvent s’observer notamment au cours de toxidermies ou d’infections virales. Le diagnostic est conforté par la présence d’une atteinte hépatique ou digestive. Le traitement de la GVH aiguë repose sur la corticothérapie à fortes doses (1 à 3 mg/kg/j), plus rarement la ciclosporine ; cyclophosphamide et sérum antilymphocytaire sont réservés aux fonnes sévères. Le thalidomide serait une alternative dans les cas difficiles. Le traitement du syndrome de Lyell-GVH est décevant, avec une mortalité proche de 100 p. 100, liée à la sévérité des autres atteintes viscérales de la GVH et aux surinfections cutanées.

  GVH chronique

La peau est atteinte dans presque tous les cas de GVH chronique, dont la prévalence elle-même atteint 30 à 50 p. 100 chez les greffés de moelle allogénique ayant survécu plus de 6 mois. La GVH chronique cutanée se manifeste principalement par des lésions lichéniennes et sclérodermiformes concomitantes ou successives.

Les lésions lichéniennes, papules violines ou érythémateuses,à surface discrètement squameuse, plus ou moins confluentes, atteignent surtout la région périorbitaire, les oreilles, les paumes des mains (avec parfois aspect trompeur d’une dyshydrose) et les plantes des pieds ; elles se localisant fréquemment sur des zones de traumatismes, d’infection ou de radiothérapie. L’atteinte endobuccale, associée dans 90 p. 100 des cas, est un lichen plan buccal avec lésions leucoplasiques des joues, de la langue, du palais ou des lèvres et dans les formes les plus sévères, des érosions multiples douloureuses. Un syndrome sec buccal et oculaire est quasi constant, responsable de surinfections candidosiques. Les ongles peuvent être atteints avec une onychoatrophie et des ptérygions, les organes génitaux également avec risque de phimosis.

Les lésions scléroderrniforrnes forment des plaques indurées, scléreuses, mal limitées, avec hyperpigmentation précoce ou poïkilodermie en regard. Ces lésions sont localisées, électivement aux grands plis et aux membres inférieurs, ou généralisées à début inflammatoire, ou d’emblée scléreuses et alors extrêmement invalidantes. La rétraction fibreuse avec adhérence de la peau aux plans profonds entrame des ulcérations mécaniques très lentes à guérir. Hi stologiquement, les lés ions lichéniennes précoces resssemblent aux images de GVH aiguë avec infiltrat lymphoïde dermique et épaississement de l’épiderme associés à une nécrose kératinocytaire plus ou moins importante. Les lésions sclérodermiformes tardives correspondent à une atrophie épidemmique marquée, avec destruction progressive des annexes et fibrose collagène du derme papillaire et réticulaire. En immuno-histochimie, l’infiltrat lymphocytaire T est CD3+ CD8+ et la fibrose 11 constituée de procollagène 111.

Les lésions lichénoïdes sont assez bien contrôlées par les corticoïdes (1 mg/kg/j de prednisone initialement) associés aux immunosuppresseurs (azathioprine 1,5 mg/kg/j) pendant une durée habituelle de 9 à 12 mois selon l’évolutivité des lésions ; la réponse est plus variable dans les formes sclérodermiformes. La photothérapie et les autres traitements par voie générale (D-pénicillamine, irradiation lymphoïde totale, échanges plasmatiques) sont encore à évaluer. Prévention des infections, alimentation hyperprotidique, larmes artificielles, protection solaire, hydratation cutanée sont des éléments importants du traitement symptomatique à ne pas négliger.