NOUVEAU:MISE À JOUR 2008 DISPONIBLE EN PDF
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I. Définition

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont définies par un envahissement de la moelle osseuse par une population myéloïde immature et monoclonale. La transformation maligne d’un progéniteur myéloïde produit une descendance de cellules myéloïdes bloquées à un stade précoce de la différenciation cellulaire et incapables de maturation terminale. Cette population cellulaire clonale envahit la moelle osseuse, perturbe le fonctionnement des progéniteurs normaux et entraîne une insuffisance médullaire. Le mécanisme de l’inhibition de l’hématopoïèse polyclonale normale est soit un encombrement physique de l’espace médullaire soit une inhibition de la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques normaux soit l’association des deux mécanismes.

Il en résulte la survenue d’un tableau clinico-biologique d’insuffisance médullaire (déficit en cellules matures des lignées hématopoïétiques). Les cellules leucémiques envahissent la moelle osseuse, ensuite le sang voire les tissus.

Le caractère aigu de la leucémie est défini par le potentiel évolutif rapide (en quelques semaines) des symptômes et signes biologiques de la maladie et le caractère rapidement létal des troubles viscéraux engendrés, ceci en l’absence d’un traitement efficace.

La transformation maligne résulte de l’acquisition d’évènements génétiques lui conférant un avantage de survie (*) et entraînant la perte de son potentiel de maturation cellulaire terminale. Les cellules leucémiques clonales qui en résultent (de phénotype myéloïde) envahissent la moelle osseuse et parfois la rate, les ganglions, les reins, le système nerveux central...

(*) La transformation maligne d’un progéniteur hématopoïétique normal en un progéniteur leucémique est liée à la modification d’une séquence d’acide nucléique d’un gène impliqué dans l’homéostasie cellulaire. L’avantage de survie du progéniteur transformé résulte :
  soit de l’activation d’un gène impliqué dans un avantage de croissance cellulaire (gène du cycle cellulaire ou protooncogène). Elle résulte soit d’une mutation soit de l’amplification par multiplication du nombre de copies du protooncogène soit de la juxtaposition d’une séquence d’activation par insertion de matériel génétique exogène ou par translocation chromosomique (accident somatique de cassure et recombinaison génétique qui met en contact un protooncogène avec une séquence nucléotidique « partenaire » activatrice ou fusionnelle)
  soit de l’inactivation d’un gène impliqué dans l’induction de l’apoptose (antioncogène) par mutation d’un gène inhibiteur de l’apoptose.

Les études cytogénétiques et moléculaires ont mis en évidence :
  l’existence d’une corrélation entre les groupes cytologiques de LAM définis par la classification FAB (ainsi nommée car définie en 1974 par un groupe de cytologistes français, américains et britanniques) et l’existence de certaines anomalies cytogénétiques et moléculaires
  l’existence d’une hétérogénéité moléculaire dans la physiopathologie de la maladie.

II. Mécanismes de la leucémogénèse

L’étiologie des LAM n’est pas connue. Les facteurs étiologiques reconnus sont génétiques endogènes constitutionnels ou acquis ou environnementaux.

A. Facteurs endogènes

a. Instabilité génomique

La transformation maligne d’une cellule souche hématopoïétique résulte de la modification d’une ou plusieurs séquences d’acides nucléiques soit par activation, inhibition ou fusion avec une autre séquence modifiant la fonction du gène (« le mal est en nous »).

b. Age

L’instabilité génétique se majore avec l’âge. Ainsi, l’augmentation de l’incidence des LAM est exponentionnelle avec l’âge (figure 1). Ce phénomène de « vieillissement » des cellules souches est marqué par la perte de télomères chromosomiques qui protègent normalement les chromosomes d’accident de réplication : les cellules sont plus exposées à des accidents chromosomiques ou des modifications génétiques non réparées ou déficit de l’engagement d’une apoptose liée à l’existence d’anomalies génétiques. L’incidence des LAM augmente avec l’âge, surtout après 40 ans. L’âge médian de survenue est de 65 ans.

Figure 1. Incidence des LAM et LAL en fonction de l’âge

c. Facteurs génétiques constitutionnels

Des facteurs génétiques constitutionnels associés peuvent favoriser le phénomène d’instabilité génétique et/ou de la réparation des modifications nucléiques. Ce sont des maladies associées à une instabilité chromosomique :
  anomalies chromosomiques constitutionnelles : trisomie 21, syndrome de Turner, syndrome de Klinefelter.
  Aplasie médullaire ou cytopénie isolée : anémie de Fanconi, érythroblastopénie de Blackfan-Diamond, amégacaryocytose constitutionnelle, agranulocytose constitutionnelle (agranulocytose de Kostmann), syndrome de Shwachman-Diamond (insuffisance pancréatique avec dysmyélopoïèse).
  syndromes de cassure chromosomique : syndrome de Bloom, ataxie télangiactasie, Xéroderma Pigmentosum.
  neurofibromatose de type I ou un jumeau monozygote ayant fait une leucémie.

d. Hémopathie myéloïde associée

Il existe des LAM survenant se développant après une hémopathie myéloïde chronique d’un syndrome myéloprolifératif le plus souvent une leucémie myéloïde chronique, plus rarement une splénomégalie myéloïde, polyglobulie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle, un syndrome myélomonocytaire chronique ou un syndrome myélodysplasique. Le pronostic de ces leucémies aiguës myéloïdes est plus grave que celui des LAM dites « de novo ».

B. Facteurs exogènes et environnementaux

a. Exposition à des agents chimiques

  Solvants benzéniques : reconnu comme maladie professionnelle.
  Chimiothérapie et surtout les alkylants (melphalan, endoxan...), inhibiteurs de la topo-isomérase II (étoposide, novantrone...). Aux agents alkylants sont associées des leucémies aiguës secondaires caractérisées par une anomalie des chromosomes 5 ou 7 dont le pronostic est mauvais. Aux inhibiteurs de la topoisomérase II sont associées des leucémies aiguës caractérisées par une cassure du bras long du chromosome 11 au niveau de la bande 11q23. Le pronostic de ces leucémies aiguës myéloïdes secondaires est plus grave que celui des LAM dites « de novo ».

b. Exposition à des agents physiques

Le rôle leucémogène est clairement démontré en cas d’irradiation de tous types :
  accidentelles (Tchernobyl, travailleurs exposés... )
  thérapeutiques : complication tardive du traitement par radiothérapie externe de la maladie de Hodgkin, du cancer du sein, ou radiothérapie métabolique de la maladie de Vaquez par le phosphore 32
  militaires : explosion d’Hiroshima et Nagasaki.

c. Autres agents environnementaux

Il s’agit de peintures, de solvants ou d’exposition en raffinerie de pétrole.

L’identification de ces facteurs est importante car elle peut aboutir sur une reconnaissance de maladie professionnelle conformément aux dispositions des tableaux N°4 (exposition aux solvants) et n°6 (exposition aux radiations ionisantes).

III. Présentation clinique

L’incidence des LAM est prédominante chez l’adulte mais elles existent aussi chez l’enfant : les LAM représentent 80% des leucémies aiguës (LA) de l’adulte et 20% des LA de l‘enfant.

1. Circonstances de découverte

Le tableau clinique révélateur est variable, souvent d’apparition brutale, il peut associer de façon variable :
  une altération de l’état général
  un syndrome d’insuffisance médullaire
  des douleurs osseuses
  un syndrome tumoral lié à une infiltration tumorale tissulaire
  un syndrome d’hyperviscosité dans les grandes hyperleucocytoses blastiques
  un syndrome de lyse tumorale avec son cortège métabolique et rénal dans les formes de leucémies aiguës à prolifération rapide.

Une telle symptomatologie révélatrice, plus ou moins associée, conduit à la réalisation d’un hémogramme.

A. Altération de l’état général

Une altération de l’état général est souvent observée. Une fièvre peut être présente qui peut être :
  soit spécifique
  soit infectieuse et secondaire à une infection bactérienne, liée à la neutropénie.

L’anorexie est fréquente mais pas l’amaigrissement.

B. Syndrome d’insuffisance médullaire

Il est lié à l’existence de blastes granuleux médullaires responsables de l’inhibition de l’hématopoïèse normale et de cytopénie(s) myéloïde(s). L’insuffisance médullaire est quasi constante. Le tableau clinique comporte de façon plus ou moins complète :
  un syndrome anémique
  un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire
  un syndrome infectieux d’origine granulocytaire.

a. Syndrome anémique

Il existe une asthénie et une pâleur d’apparition récente. L’anémie peut être sévère et parfois bien tolérée jusqu’à des taux d’hémoglobine très bas comme inférieurs à 5 g/dl . Cette bonne tolérance de l’anémie est observée si elle est de constitution très progressive dans des formes biologiques de LAM lentement évolutives.

b. Syndrome hémorragique d’origine plaquettaire

Le syndrome hémorragique d’origine plaquettaire est souvent de topographie cutanéo-muqueuse sous forme d’un purpura pétéchial, prédominant aux membres inférieurs au début de l’expression de la maladie. Un purpura ecchymotique peut y être associé. Le purpura peut être également associé à des hémorragies muqueuses à type de pétéchies ou bulles hémorragiques buccales (Figure 3), épistaxis et/ou gingivorragies. Les hémorragies viscérales ou cérébroméningées sont rares en l’absence de CIVD (coagulation intravasculaire disséminée) et/ou de leucostase associée.

L’existence de bulles hémorragiques buccales et/ou d’hémorragies au fond d’œil constituent des signes de gravité.

La tolérance de la thrombopénie dépend de l’âge, du terrain cardio-vasculaire, d’un tableau infectieux associé ou de troubles de la coagulation. L’existence d’une CIVD et de la thrombopénie majore de façon considérable le risque hémorragique. Une telle association s’observe de façon élective dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) mais peut se voir dans toutes les formes de leucémie aiguë.

c. Syndrome infectieux d’origine granulocytaire

Le tableau infectieux est lié à la neutropénie souvent inférieure à 0,5 Giga/l. Il s’agit souvent angine ulcéro-nécrotique résistante au traitement ou d’une fièvre en rapport avec une infection cliniquement documentée ou bactériologiquement documentée ou une fièvre d’origine indéterminée. Il peut s’agir d’une infection localisée (pneumopathie) ou d’une septicémie ave tableau de choc septique.

C. Douleurs osseuses

Des douleurs osseuses sont possibles, fixes, de rythme inflammatoire sans tuméfaction articulaire et réveillant le patient la nuit. Les douleurs sont typiquement axiales au niveau du bassin, du sternum, des côtes ou chez l’enfant au niveau des épiphyses fertiles simulant une ostéite ou un rhumatisme articulaire aigu de l’enfant.

* L’une de ces manifestations ou leur association conduit à la réalisation d’un hémogramme qui confirmera l’existence de cytopénie(s) associée(s) à l’existence (le plus souvent) ou non d’une blastémie.

* Il faut parfois rechercher et demander au cytologiste de rechercher une faible blastémie par la réalisation d’une formule leucocytaire réalisée à l’œil.

D. Syndrome tumoral

Le syndrome tumoral peut être absent ou marqué par :
  une hypertrophie des organes hématopoïétiques
  une atteinte tissulaire et viscérale.

a. Organomégalies

L’atteinte blastique domine au niveau de la rate et/ou du foie. Il existe une splénomégalie, une hépatomégalie ou une hépatosplénomégalie. Des adénopathies sont possibles dans les formes de LAM à composante monoblastique (LAM4 et LAM5).

b. Atteintes viscérales

Les formes monoblastiques de LAM peuvent s’accompagner d’une atteinte cutanée et/ou gingivale (figures 6-8).

Elles réalisent des leucémides, tumeurs cutanées en relief arrondies dures et parfois violacées. Au niveau muqueux, il s’agit d’une hypertrophie gingivale pouvant parfois engainer le collet et la couronne dentaire.

L’atteinte blastique peut parfois s’organiser en tumeur des parties molles désignées sous le nom de chlorome, véritable tumeur myéloblastique. Il s’agit typiquement de manifestations de la face, orbitaires ou maxillaires. Les chloromes peut être atteindre les viscères (nous avons observé un chlorome du grêle) et être responsables de manifestations compressives (spinales, biliaires, digestives, urinaires). Le terme de chlorome évoque l’aspect verdâtre que ces tumeurs montrent à travers la peau, en raison de leur richesse en myéloperoxydase. La présence de cet enzyme révélée en immunohistochimie constitue un élément pivot du diagnostic de ces tumeurs.

Figure 2. Atteinte cutanée massive révélatrice dans une LAM5 de l’adulte

Figure 3. Atteinte cutanée révélatrice dans une leucémie aiguë monoblastique néo-natale

Figure 4. Hypertrophie gingivale majeure de l’arcade dentaire inférieure dans une leucémie aiguë monoblastique

Il peut exister des atteintes neuro-méningées mais plutôt lors des phases évolutives (rechutes) ou tardives de la maladie. Elles sont responsables de paralysie des nerfs crâniens (nerf facial ou oculo-moteurs), de troubles sensitifs de la houppe du menton (atteinte du V3, du noyau sensitif du nerf trijumeau ou du nerf mentonnier dans sa traversée mandibulaire par hypertrophie osseuses blastique), d’un syndrome d’hypertension intracranienne (céphalées, vomissements, somnolence, œdème au fond d’œil). Le diagnostic positif est réalisé par l’exploration du liquide céphalo-rachidien associé à la réalisation d’une leucoconcentration. Les formes à risque d’atteinte méningée sont représentées par les LAM hyperleucocytaires > 50 Giga/l et les formes monoblastiques LAM4-LAM5.

On rapproche des atteintes neuro-méningées les atteintes ophtalmologiques avec infiltrat spécifique rétinien, du nerf optique ou de la chambre antérieure de l’œil.

Il faut systématiquement chez l’homme rechercher une atteinte testiculaire, d’autant plus dans les formes hyperleucocytaires et monoblastiques.

E. Syndrome d’hyperviscosité et de leucostase

La présence de blastes sanguins peut être massive dépassant > 100 Giga/l. Un tel envahissement sanguin blastique engendre des troubles de la microcirculation et de perfusion tissulaire regroupés sous le terme de syndrome d’hyperviscosité ou de leucostase. Ce tableau comporte une défaillance respiratoire aiguë avec œdème pulmonaire lésionnel, la leucostase pulmonaire est accompagnée d’une détresse respiratoire, hypoxie, aspect de pneumopathie alvéolo-interstielle à la radiographie pulmonaire. La leucostase cérébrale génère une anoxie cérébrale, des troubles de conscience, convulsions, ataxie, nystamus, troubles sensoriels. La complication la plus redoutable est l’hémorragie intracérébrale. Il peut exister une anoxie hépatique et rénale. Les grandes hyperleucocytoses blastiques générent également un risque de thromboses artériolaires ou microemboliques ou de thrombose veineuse avec migration, d’autant plus qu’il existe une CIVD associée. Les formes monoblastiques de LAM sont particulièrement exposées au risque de leucostase. A noter que l’anémie souvent observée permet de contrebalancer les effets négatifs sur l’hyperviscosité. Les transfusions de globules rouges peuvent dans ces circonstances aggraver la symptomatologie notamment pulmonaire et entraîner une leucostase pulmonaire.

F. Syndrome de lyse tumorale

Les cellules tumorales sont capables d’induire spontanément des complications métaboliques liées à la libération massive de produits de lyse cellulaire. Ces complications sont regroupées sous le terme de syndrome de lyse tumorale. Il s’agit d’hyperuricémie, d’hyperphosphorémie ou d’augmentation du lysosyme sérique ou muramidase. Il s’agit d’un enzyme des cellules granuleuses possédant une fonction physiologique de bactériostase. Sa forte excrétion urinaire entraîne une tubulopathie distale avec fuite majeure de potassium et hypokaliémie menaçante. Cette complication est l’apanage des formes monoblastiques LAM4-LAM5.

Ces signes sont fréquemment aggravés par le traitement d’induction qui doit être progressif dans les formes hyperleucocytaires de LAM > 50 Giga/l.

Les troubles métaboliques du syndrome de lyse sont fréquemment associés à un syndrome de défibrination lié à la libération de facteurs cellulaires à activité procoagulante. Il associe hypofibrinogénémie, thrombopénie, abaissement du temps de Quick et du facteur V, augmentation du taux des D-Dimères.

Examen clinique

L’examen clinique recherche l’existence :

a. des signes d’insuffisance médullaire

  un syndrome anémique : pâleur cutanéo-muqueuse, palpitations, tachycardie fatigabilité à l’effort, dyspnée d’effort, troubles neuro-sensoriels d’origine anémique, bourdonnement d’oreille
  un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux
  un syndrome infectieux.

b. l’existence d’un syndrome tumoral

  tuméfaction des organes hématopoïétiques : adénopathies superficielles, hépato-splénomégalie
  atteinte cutanée et/ou de la muqueuse gingivale peut être observée dans les formes monoblastiques de LAM
  douleur osseuse, augmentée lors de la pression osseuse
  localisation neuro-méningée : à rechercher et à prévenir de façon systématique par des PL. On note des signes d’hypertension crânienne (céphalée, vomissement), une atteinte des nerfs crâniens...Elles sont plus fréquentes lors des rechutes
  atteinte des gonades (testicules, ovaires)
  un syndrome de leucostase peut s’observer dans les formes très hyperleucocytaires en général > 50 Giga/l) : il s’agit soit d’une leucostase pulmonaire (détresse respiratoire avec hypoxie sévère, opacités pulmonaires bilatérales) soit d’une leucostase cérébrale (troubles neurologiques allant jusqu’au coma souvent associé à une hémorragie cérébrale).

IV. Diagnostic positif

Le diagnostic positif repose sur :
  l’hémogramme
  le myélogramme.

Les autres examens (immunophénotype, caryotype des cellules leucémiques et études en biologie moléculaire) aident à définir la carte d’identité de la leucémie aiguë myéloïde.

A. Hémogramme

Il est toujours anormal.

a. Existence d’une blastose circulante

L’hémogramme permet très souvent d’évoquer d’emblée le diagnostic de leucémie aiguë myéloïde devant l’existence de blastes granuleux sur la formule leucocytaire. La leucocytose en résultant est variable car la blastose variable. Il existe des formes pancytopéniques ou hyperleucocytaires. L’absence de blastose circulante n’élimine pas le diagnostic de LAM.

Certains blastes leucémiques peuvent échapper aux compteurs automatiques. C’est la raison pour laquelle la présence d’une cytopénie doit toujours entraîner une lecture cytologique (à l’œil) de la formule leucocytaire.

Figures 5 et 6. Blastes sanguins dans une LAM

Figure 6. Blaste avec fagot de corps d’Auer

b. Existence de signes d’insuffisance médullaire

L’hémogramme montre des signes d’insuffisance médullaire : anémie normochrome arégénérative dans 89-90% des cas ; thrombopénie ; neutropénie très fréquente voire agranulocytose.

Figure 7. Hémogramme d’une LA hyperleucocytaire

B. Myélogramme

Il est l’examen-clé du diagnostic et de la classification.

Il confirme le diagnostic montrant une infiltration médullaire par des myéloblastes ou monoblastes (> 20% par définition mais souvent massive > 80%). La coloration est réalisée au May-Grünwald-Giemsa. Les cellules blastiques présentes dans la majorité des cas une différenciation myéloïde reconnaissable, la présence de granulations cytoplasmiques azurophiles ou de corps d’Auer dans le cytoplasme des blastes voire il existe une disposition en fagots de corps d’Auer dans les leucémies aiguës promyélocytaires de type LAM3. En l’absence de critère cytologique défini de différenciation myéloïde, une activité myéloperoxydasique doit être recherchée et positive dans plus de 5% des blastes pour affirmer le diagnostic de LAM. Il était également classique de réaliser une coloration des estérases pour distinguer les myéloblastes de monoblastes mais cette classification cytochimique a été remplacée par une analyse immunocytochimie des marqueurs de membrane.

En cas de myélofibrose intense, le myélogramme peut ne pas être contributif et le diagnostic est fait sur une BOM et/ou un frottis de BOM.

Le myélogramme permet de réaliser une classification cytologique des LAM en 8 groupes cytologiques (LAM0 à LAM7). Cette classification morphologique des LAM est actuellement systématiquement complétée par une analyse immunocytochimique (la recherche de la myéloperoxydase est positive dans plus de 5% des blastes), une analyse cytogénétique et moléculaire des cellules blastiques afin de déterminer une véritable ‘carte d’identité’ de la LAM.

C. L’immunophénotype des cellules leucémiques

L’utilisation d’anticorps monoclonaux en cytométrie de flux caractérise la lignée myéloïde à différent stade de différentiation. Les marqueurs myéloïdes sont le CD13 et le CD33. Ils sont parfois associés à l’expression de marqueurs de progéniteurs tels le CD34 et les marqueurs de différenciation lymphoïde sont négatifs.

D. Le caryotype médullaire (**)

Il apporte une aide :

  diagnostique : anomalies typiques de certaines formes de LAM. Exemples : t (15 ;17) et LAP (leucémie aiguë promyélocytaire ou LAM3) ; t( 8.21) et LAM2.

  pronostique primordiale pour les décisions thérapeutiques.

Si le caryotype est normal, on peut rechercher des anomalies caractéristiques à forte valeur pronostic par d’autres techniques : FISH, biologie moléculaire...

Les anomalies chromosomiques clonales acquises sont retrouvées dans 50-70% des LAM de novo et avec une fréquence plus importante dans les LAM secondaires. La pratique du caryotype se fait à partir de la moelle osseuse et/ou du sang périphérique en cas d’hyperleucocytose. Cette analyse doit être réalisée avant tout traitement pour préserver les mitoses. Il existe des anomalies non spécifiques d’un type cytologique mais qui ont une valeur de haut risque comme la monosomie du chromosome 7 ou la délétion du bras long du chromosome 7, la monosomie du chromosome 5 ou la délétion du bras long du chromosome 5, les anomalies du chromosome Y et beaucoup plus rarement les chromosomes 21, 9, 11, 17, 20 et 22. De façon schématique, les translocations t(15 ;17), t(8 ;21) et inv(16) sont d’un pronostic plus favorable, notamment car associées à une forme pancytopénique de LAM.

(**) Le caryotype est un examen qui a pour but d’étudier les anomalies des chromosomes des cellules myéloïdes pathologiques. Le prélèvement se fait généralement au niveau de la moelle osseuse mais parfois peut être réalisé au niveau sanguin si les cellules blastiques sont suffisamment nombreuses. Le prélèvement est mis en culture 24 à 48 heures, en présence d’un facteur mitogène. Puis la culture est bloquée par un agent arrêtant les mitose au stade de métaphase. Après un choc hypotonique, les chromosomes sont colorés soit par la quinarine permettant d’observer des bandes Q soit par le Giemsa pour obsever les bandes G soit par dénaturation par la chaleur pour observer des bandes réverses R. Pour interpréter le caryotype, il faut analyser 20 mitoses. Les anomalies peuvent être :
  quantitatives : perte de matériel chromosomique ou au contraire duplication partielle ou totale des chromosomes
  ou qualitatives : translocation équilibrée ou non, inversion chromosomique)
  l’anomalie peut intéresser toutes les cellules malignes ou seulement une partie d’entre elles en cas d’évolution clonale.

Le caryotype est parfois complété par des techniques complémentaires telles la FISH ou « fluorescent in situ hybridization » : cette technique utilise des sondes spontanément fluorescentes qui peuvent se fixer sur l’ensemble du chromosome (« chromosome painting ») ou sur le centromère (sonde centromérique) ou qui reconnaît une partie d’un gène (sonde spécifique).

E. La biologie moléculaire (***)

Elle permet de :

  mettre en évidence des anomalies (translocations ou mutations) lorsque le caryotype est normal ou un échec
  rechercher des facteurs pronostiques encore dans le cadre d’étude
  mais surtout de trouver un marqueur de maladie résiduelle : fusion PML-RAR-alpha dans les LAM3, AML1-ETO dans des LAM2, marqueur spécifique de chaque leucémie pour évaluer par des méthodes quantitatives le nombre de cellules leucémiques persistantes après chaque phase de traitement.

(***) La recherche de translocations en biologie moléculaire est complémentaire du caryotype et peuvent être recherchées grâce à des sondes spécifiques de la région impliquée. Différentes techniques sont utilisées : « Southern blot », amplification par PCR, technique sensible (1 cellule maligne détectable sur 106). Ces techniques peuvent mettre en évidence des translocations spécifiques d’un type de leucémie aiguë myéloïde (exemple : translocation du gène PML-RAR-alpha de la leucémie aiguë promyélocytaire LAM3). Cette technique permet aussi de quantifier le nombre de cellules exprimant l’anomalie et de suivre ainsi la maladie résiduelle au cours du traitement.

Classification des LAM

La classification OMS les subdivise en :

• catégories cytologiques (ancienne classification FAB)

• LAM avec différenciation minimale (M0)
• LAM sans maturation (M1)
• LAM avec maturation (M2)
• LAM avec différentiation promyélocytaire (M3)
• LAM avec différenciation myélomonocytaire (M4)
• LAM monoblastique (M5)
• LAM avec différenciation érythroblastique (M6)
• LAM avec différenciation mégacaryocytaire (M7)
• LAM avec dysmyélopoïèse ‘multilignée’ avec ou sans antécédent de SMD

• catégories cytogénétiques

• LAM avec t(8 ;21)
• LAM avec t(15 ;17) = LAM3
• LAM avec inv(16)
• LAM avec anomalies 11q23 (MLL)

• catégories cliniques

• LAM primitive dite « de novo »
• LAM secondaires
  • chimio-induites : après agents alkylants, après épipodophyllotoxines
  • avec antécédent de syndrome myélodysplasique
  • avec antécédent de syndromes myéloprolifératif

Au total : le bilan initial d’une LAM comporte la réalisation sur la moelle osseuse de plusieurs prélèvements aspiratifs qui autorisent la réalisation des examens nécessaires à la caractérisation cytologique, cytogénétique et moléculaire de la leucémie aiguë myéloïde. Il faut réaliser le geste diagnostic initial en un seul temps, en réalisant une anesthésie locale en EIPS, la malade étant positionné à plat ventre sur le lit. IL faut réaliser des prélèvements médullaires multiples en changeant de site médullaire pour chaque prélèvement destiné à la cytologie médullaire, à l’immunophénotypage, à la cytogénétique, à la biologie moléculaire voire à la congélation de blastes médullaires pour réitérer des examens diagnostiques ultérieurs.

Classification des LAM et caractéristiques clinico-biologiques et moléculaires

A. Les leucémies aiguës myéloblastiques de novo

Leurs caractéristiques clinico-biologiques sont données dans le tableauI.LediagnosticdeLAMestportésurlesdonnées du myélogramme en montrant l’existence d’une infiltration médullaire par des cellules granuleusesblastiques > 20% des cellules nucléées médullaires dans une moelle riche. En cas d’érythroblastose >50%, le décompte des blastes doit être réalisé en excluant les érythroblastes.

1. Les leucémies aiguës myéloblastiques sans maturation (LAM1)

L’infiltration blastique est monomorphe, sans aucune maturation granuleuse. Quelques blastes renferment de rares corps d’Auer, les myéloperoxydases sont positives dans au moins 5% des blastes. Elles n’ont pas d’anomalie caryotypique particulière identifiable. Cliniquement, elles se manifestent par un syndrome d’insuffisance médullaire et en général pas de syndrome tumoral. Il peut exister une hyperleucocytose sanguine.

2. Les leucémies aiguës myéloblastiques avec maturation (LAM2)

Il existe une infiltration blastique médullaire comportant le plus souvent des corps d’Auer. L’infiltration est associée à une maturation granuleuse anormale (dysgranulopoïèse) avec hyposegmentation des noyaux des PN et hypogranularité des granuleux. On individualise une forme de LAM2 comportant des blastes de grande taille renfermant de nombreux corps d’Auer et des granulations azurophiles et s’accompagnant d’une translocation chromosomique t(9 ;22). Une splénomégalie peut exister au diagnostic et un chlorome peut révéler la maladie.

3. Les leucémies aiguës promyélocytaires (LAM3)

Les cellules infiltratives sont des promyélocytes anormaux : il s’agit de cellules hypergranuleuses, renfermant de nombreux grains azurophiles et souvent des corps d’Auer répartis en fagots dans le cytoplasme et pouvant masquer le noyau. Il existe une variante cytologique, peu granuleuse dite variante microgranulaire ou LAM3 variante. Le caryotype objective une translocation t(15 ;17) (q22 ;q21) et la PCR détecte le transcrit de fusion PML-RAR-alpha. Il entrave la fonction du produit normal de PML et inhibe la maturation des promyélocytes. Cette translocation implique le gène PML et le récepteur de l’acide tout-trans rétinoïque (RAR-alpha) qui explique l’efficacité de doses pharmacologiques du dérivé trans de l’acide rétinoïque (ATRA), capable d’induire une différenciation cellulaire du clone malin. La t(15 ;17) existe aussi dans la variante microgranulaire. Daqns quelques cas d’autres translocations impliquant le gène RAR-alpha ont été documentées : t(11 ;17) ; t(5 ;17). Elles ne répondent pas au traitement par l’ATRA. Les LAM3 sont peu tumorales et l’hyperleucocytose modérée sauf dans les formes microgranulaires. Les LAM3 et LAM3v induisent une grande CIVD et constituent une urgence thérapeutique.

Tableau 1a. Caractéristiques clinico-biologiques des différents types de leucémies aiguës myéloblastiques

Tableau 1b. Caractéristiques clinico-biologiques des différents types de leucémies aiguës myéloblastiques

4. Les leucémies aiguës myélomonocytaires (LAM4)

L’infiltration est à la fois myéloblastique et monocytaire. La composante monocytaire prédomine dans le sang et la morphologie myéloblastique prédomine dans le sang. Les marqueurs immunologiques peuvent être utiles au diagnostic en révélant la positivité des marqueurs monocytaires CD14, CD16 et CD36, marquage qui représente <50% des cellules. Une forme est particulière par l’existence de précurseurs éosinophiles mophologiquement anormaux dans la moelle osseuse (LAM4 avec éosinophiles ou LAM4eo). Cette forme est fortement corrélée à la présence d’une anomalie chromosomique l’inversion du chromosome 16 : inv(16) p13 ;q22) associé à la présence du transcrit de fusion CBFb-MYH11.

5. Les leucémies aiguës monoblastiques (LAM5)

L’infiltration médullaire est composée de monoblastes et de promonocytes. Les monoblastes sont des cellules de très grande taille (30µ) au noyau arrondi discrètement réniforme, avec une chromatine finement réticulée. Le cytoplasme est abondant et basophile. Le promonocyte ressemble au monoblaste mais présente une plus grande irrégularité du noyau comportant des encoches et des replis. Les marqueurs immunologiques sont rencontrés dans les LAM4 avec une plus forte proportion de cellules monocytaires exprimant les antigènes CD14 et CD36.

Les LAM5 sont divisées en deux groupes :la LAM5a où il existe peu de maturation (plus de 80% de monoblastes) ; les LAM5b avec maturation (< 80% de monoblastes) le reste de la prolifération étant essentiellement composé de promonocytes et de monocytes. Elle peut s’accompagner d’un tableau d’érythrophagocytose souvent associée à l’existence d’une t (8 ;16).

Les LAM5 se présentent fréquemment avec une forte masse tumorale à cinétique de croissance rapide. L’hyperleucocytose s’accompagne volontiers d’une syndrome de lyse, d’un syndrome de leucostase et les localisations cutanéo-muqueuses de la maladie sont fréquentes. Elles sont à haut risque d’atteinte méningée.

Les formes monoblastiques LAM4 et LAM5 ont une lysozymémie et lysozyuries élevées expliqauant la tubulopathie distale avec hypokaliémie et parfois insuffisance rénale.

6. Les leucémies aiguës érythroïdes ou érythroleucémie (LAM6)

La moelle osseuse est infiltré par plus de 50% d’érythroblastes. Les érythroblastes sont anormaux, comportant des anomalies de maturation et il existe parfois une érythroblastémie. Il existe un excès de blastes par rapport aux cellules non érythroblastqiues (>30% de myéloblastes), est associée une dysgranulopoïuèse et une dysmégacaryocytopoïèse, des anomalies caryotypiques complexes peuvent être présentes. Il s’agit souvent de formes pancytopéniques.

Figure 8. LAM1 - Envahissement médullaire par une majorité de myéloblastes, avec 4 mitoses (x10)

Figure 9. LAM2 - Aspect hétérogène avec présence de blastes, myéloblastes et maturation granuleuse anormale. Noter l’existence d’un PNE (x40)

Figure 10. LAM3 - Blastes hypergranuleux et fagots de corps d’Auer ? (x100)

Figure 11. LAM3 variante - Grands blastes hypogranuleux à noyau bilobé (x100)

7. Les leucémies aiguës mégacaryocytoblastiques (LAM7)

Il existe une myélofibrose intense et la biopsie médullaire est indispensable. Les cellules blastiques sont peu différenciées, les myéloperoxydases sont négatives. Les cellules blastiques peut montrer des « blebs » cytoplasmiques et il existe des micromégacaryocytes. L’étude immunocytochimique montre l’expression des glycoprotéines IIb/IIIa (CD61, CD41). L’examen ultrastructural montrerait une activité peroxydase plaquettaire (PPO). Ce sont des formes pancytopéniques et peu tumorales. Leur pronostic est sévère.

8. Les leucémies aiguës myéloblastiques peu différenciées (LAM0)

Elles sont rares. Elles sont mophologiquement inclassables car il n(existe pas de critère mophologique de différenciation myéloïde. Elles expriment néanmoins les marqueurs de membrane myéloïdes comme le CD13 et CD33. Il s’agit parfois de cellules érythroïdes pécoces exprimant la glycophorine C ou A.

9. Les leucémies aiguës biphénotypiques

Elles sont définies par la présence d’au moins deux marqueurs de la lignée myéloïde et lymphoïde sur la même cellule.

B. Les LAM secondaires

Il existe une notion de syndrome myélodysplasique antérieur (cytopénie ou macrocytose). Il existe une grande fréquence d’anomalies caryotypiques complexes et une mauvaise réponse thérapeutique. Ces LA sont souvent difficiles à classer (plus grande fréquence des LA non classables), il existe fréquemment une myélofibrose, des frottis pauvre ou une hétérogénéité de la population blastique avec parfois présence de précurseurs granuleux, mégacaryocytoblastiques voire érythroblastiques. Les anomalies caryotypiques sont fréquentes et complexes : anomalies des chromosomes 5 et 7 ; anomalies du gène MLL en 11q23 et associant divers gènes partenaires sur divers chromosomes. Les LAM secondaires aux inhibiteurs des topoisomérases II peuvent apparaître rapidement en quelques mois sans phase de myélodysplasie préalable. Les LAM avec t(9 ;22) sont en règle une évolution blastique d’une LMC.

C. Les LAM de l’enfant

Elles représentent 20% des LA de l’enfant. Leur répartition est à peu près homogène dans tous les groupes d’âge. La forme LAM3 est exceptionnelle avant 2 ans. Les LA néonatales sont très souvent granuleuses de type myéloblastique ou monoblastique. Elles sont gravissimes. Chez l’enfant trisomique 21, les LAM sont les plus fréquentes mais il faut distinguer ces LAM des réactions leucémoïdes spontanément régressives. Il existe des LAM7 du trisomique 21 et des LAM7 du nourrisson. Les anomalies chromosomiques sont fréquentes chez l’enfant comportant des délétions des bras longs des chromosomes 6 et des bras courts deds chromosomes 9 et 12, ainsi que des monosomies 5 et 7 de mauvais pronostic. Le tanslocation t(8 ;21) des LAM2 serait plus fréquente chez l’enfant associée à une plus grande fréquence des chloromes. Les LAM de l’enfant sont plus chimiosensibles que celles de l’adulte, à l’exception des LA néo-néonatales.

Figure 12. LAM4 - 2 blastes et 1 monocyte (x100)

Figure 13. LAM5 - Mélange de monoblastes et d’éléments monocytaires différenciés 3 blastes et 3 monocytes (x100)

Figure 14. LAM6 - Mélange d’éléments de maturation érythroblastique et dysérythropoïétiques et de myéloblastes (x100)

Figure 15. LAM7 - Blastes de petite taille, cytoplasme basophile. Noyau à chromatine denses1 micro MK , 1 MK blaste et anisoplaquettose (x100)

D. Les LAM du sujet âgé

Il s’agit plus rarement de LAM « de novo ». Les LAM « de novo » du sujet âgé présentent fréquemment des anomalies caryotypiques et une dysmyélopoïèse rappelant les anomalies dysplasiques rencontrées dans les LAM secondaires. Elles présentent une sensibilité diminuée aux traitements et la tolérance thérapeutique est moindre.

V. Diagnostic de gravité

Au diagnostic de toute LAM, il faut :

  rechercher les signes de gravité immédiate de la leucémie aiguë myéloïde
  analyser les facteurs de pronostic à long-terme de la leucémie aiguë.

A. Signes de gravité immédiate

Au diagnostic de toute LAM, il faut systématiquement rechercher l’existence :

  d’un tableau infectieux sévère
  de troubles métaboliques liés à un syndrome de lyse tumorale
  d’un syndrome hémorragique d’origine plasmatique (troubles de la coagulation plasmatique liés à une coagulopathie de consommation).

Ces troubles peuvent être plus ou moins associés.

a. Syndrome infectieux

Un tableau infectieux peut constituer un risque vital immédiat du fait d’un choc septique ou d’une pneumopathie initiale. Il faut réaliser les prélèvements bactériologiques (hémocultures, ECBU, prélèvements bactériologiques localisés..). Il faut mettre en place en urgence une réanimation du choc septique. Le risque en est l’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle puis organique.

b. Syndrome de lyse cellulaire tumorale

Le syndrome de lyse survient au cours des LAM à forte masse tumorale, surtout quand le taux de LDH est élevé. La mort cellulaire entraîne l’entrée brutale dans le milieu extracellulaire de métabolites intracellulaires entraînant un risque vital. La conséquence la plus fréquente est une insuffisance rénale aiguë, mais on peut aussi observer des états d’acidose lactique avec états de choc. Les troubles métaboliques observés sont l’hyperuricémie, l’hyperphosphatémie et l’hyperkaliémie.

1. Hyperuricémie

L’hyperuricémie est la conséquence du catabolisme des acides nucléiques des cellules tumorales. Elle est proportionnelle à la masse tumorale de la maladie. Le risque est lié à l’hypeuraturie responsable d’une néphropathie hyperuricémique caractérisée par la précipitation de cristaux d’urate intratubulaires. L’IRA survient pour des taux d’uricémie > 1 500 µmoles/l et est précédée par une oligurie. Il faut mettre en place une hyperhydratation alcaline associée à l’utilisation d’un traitement hyporicémiant.

Figure 16. Biochimie typique d’un syndrome de lyse

2. Hyperphosphatémie

L’hyperphosphatémie est très souvent décalée de 24-48 heures par rapport à l’apparition de l’hyperuricémie. L’hyperphosphatémie est liée à la libération de phosphore par les blastes. Le risque est celui de la néphropathie hyperphosphorémique caractérisée par le dépôt massif de cristaux de phosphate de calcium dans les tubules rénaux. Il se lie avec le calcium et ce produit phosphocalcique risque de précipiter dans les tubules et de provoquer une insuffisance rénale. Le traitement repose sur le maintien d’une diurèse abondante non alcaline, l’acidité de l’urine favorisant la solubilité des sels de calcium.

3. Hyperkaliémie

L’hyperkaliémie est la conséquence de libération du potassium par les blastes notamment sous l’effet du traitement d’induction. Elle peut être aggravée par une acidose et une éventuelle insuffisance rénale qui doivent être systématiquement recherchées. Il existe de fausses hyperkaliémies lors de LAM hyperleucocytaires (il faut faire un prélèvement sur EDTA ou héparine). Le traitement consiste en une hyperdiurèse alcaline et l’absence d’apport potassique.

Il faut rechercher :

  des signes d’altération de la fonction rénale : oligoanurie
  des signes d’hyperkaliémie : parésies, paresthésies des extrémités, crampes musculaires, nausées, diarrhées
  des signes d’hypocalcémie : hypotension, arythmie, tétanie, crampes, parésthésies.

Il faut réaliser un ECG à la recherche de signes d’hyperkaliémie :

  Ondes T amples et pointues
  Allongement PR
  Elargissement QRS
  BAV partiel ou complet
  Troubles du rythme (FA).

Le risque du syndrome de lyse est l’insuffisance rénale aiguë qu’il faut prévenir par une réanimation métabolique adaptée.

c. Syndrome hémorragique d’origine plasmatique

Il faut rechercher une coagulation intra-vasculaire disséminée.

La CIVD est constamment constatée au décours de l’évolution d’une LAM3 et peut être observée dans les LAM4-5, surtout hyperleucocytaires. La CIVD est une activation anormale de la coagulation aboutissant à l’activation intravasculaire de la prothrombine en thrombine, entraînant une diffusion du processus de transformation du fibrinogène en fibrine et consommation des facteurs de la coagulation (fibrinogène, facteur V) et une réaction du système fibrinolytique.

• Les manifestations hémorragiques sont liées à la thrombopénie et au déficit en facteurs de la coagulation. Il existe des hémorragies cutanéo-muqueuses en nappe spontanées ou aux points de ponction.

• Les manifestations thrombotiques sont rares et sont liées au caillot de fibrine. Cependant dans le bilan initial cytologique des LAM3, il y a toujours des phénomènes de coagulation extrêmement rapide dans la seringue ou lors de l’étalement du prélèvement du myélogramme. Il peut survenir une nécrose corticale du rein ou un SDRA.

• Sur le plan biologique, il existe :

• des signes de consommation des facteurs de la coagulation :
  • fibrinogènémie diminuée voire effondrée < 1 g/l
  • temps de Quick allongé avec diminution des facteurs II et V
  • TCA allongé
  • thrombopénie sévère < 20 Giga/l.

• des témoins de la présence de monomères de fibrine (élévation du taux des D-Dimères).

Le risque de la CIVD est l’hémorragie cérébro-méningée.

B. Analyse des facteurs de pronostic

Les facteurs de mauvais pronostic sont :

• L’âge supérieur à 60 ans
• Le caractère secondaire de la LAM
• L’hyperleucocytose > 30 Giga/l
• Le type cytologique M7 ou M0
• Les aspects de LAM avec dysmyélopoïèse (les formes cytologiques avec corps d’Auer seraient plus favorable).
• Les anomalies cytogénétiques : 3 catégories de LAM sont déterminées par l’étude cytogénétique :
  • celles de pronostic favorable : t(8 ;21) (LAM2) ; t(15 ;17) (LAM3) ou t(16 ;16) ou inversion inv (16) (LAM4eo)
  • celles de pronostic défavorable : delétions du chromosome 7, +8, anomalie du 5q, anomalies chromosomiques complexes
  • celles de pronostic intermédiaire : caryotype normal ou anomalies du 11q23.
• L’envahissement neuroméningé au diagnostic.
• Les leucémies bi-phénotypiques (myéloïde et lymphoïde).
• L’expression du marqueur d’immaturité CD34.
• La non obtention d’une aplasie non blastique à J15 et/ou d’une rémission complète après une ligne de chimiothérapie : ils constituent des facteurs très puissants du pronostic défavorable.

Tableau 2. Facteurs pronostiques des leucémies aiguës myéloblastiques

VI. Traitement

A. Le bilan préthérapeutique doit comporter :

  un bilan pré-transfusionnel : Groupe ABO Rhésus + phénotype + RAI. Sérologies virales hépatites B, C, VIH, CMV
  une recherche de foyers infectieux sinusiens ou pulmonaires par une étude tomodensitométrique systématique
  une étude de la fonction cardiaque : rechercher une contre-indication à l’utilisation d’anthracycline.

Tableau 3.

B. Il faut savoir dépister une urgence thérapeutique

Les leucémies aiguës sont des urgences thérapeutiques. Toutes les leucémies aiguës myéloïdes constituent des urgences thérapeutiques. De plus, les LAM hyperleucocytaires (taux de globules blancs > 50 Giga/l) constituent de grandes urgences thérapeutiques, d’autant plus que le mode de révélation de la maladie peut être une complication d’emblée. Devant un LAM, il faut toujours savoir rechercher ces complications qui constituent des signes de gravité immédiate d’une leucémie aiguë myéloïde.

Tableau 4. Complications au diagnostic des LA

C. Traitement et prévention des complications (« Supportive care » des auteurs anglo-saxons)

Cette attitude est primordiale pour augmenter les taux de guérison.

a. Le syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse est aggravée par la lyse cellulaire lors de la chimiothérapie d’induction. Il est particulièrement grave dans les leucémies hyperleucocytaires. Il faut donc prévenir et traiter systématiquement avant de débuter la chimiothérapie d’induction.

1. Traitement préventif +++

Hyperhydratation (jusqu’à 3l/m2/j) :
  Alcalinisation des urines avec du bicarbonate de sodium pour obtenir un pH urinaire > 7 pour éviter la précipitation de l’acide urique dans les tubules.
  Allopurinol : inhibe la xanthine oxydase, enzyme reponsable de la transformation de xanthine en acide urique. Il prévient la formation d’acide urique, mais ne détruit pas ce qui est déjà formé.

2. Traitement curatif

  Poursuite de l’hyperhydratation en surveillant la diurèse

  L’alcalinisation est à discuter, car elle peut favoriser la précipitation du produit phosphocalcique, en particulier lors d’hyperphosphorémie.

  Hyperuricémie :

• Alcalinisation (évite la formation de cristaux d’urate dans les tubules) par la prise d’eau de Vichy par voie orale et/ou la perfusion de bicarbonate de sodium IV (bicarbonate de sodium à 14 ou 42 pour mille).
• Urate oxydase (Fasturtec*) qui transforme l’acide urique en un produit plus soluble et plus vite excrété dans les urines.

  Hyperphosphorémie et hypocalcémie :

• Chélateur du phosphore : Hydroxyde d’alumine (ne fait que chélater les apports oraux) : inutile.
• Calcium per os, le calcium IV est totalement proscrit du fait du risque de précipitation.

En cas d’hyperphosphorémie (et contrairement à l’hyperuricémie), il faut une diurèse abondante non alcaline, sinon les cristaux de sels de calcium risquant de précipiter.

  Hyperkaliémie :

• Arrêt des apports
• Chélateurs du potassium (Kayexalate)
• Gluconate de calcium si il existe des signes à l’ECG
• Bicarbonate de sodium (agit sur l’hyperkaliémie via un transfert intracellulaire de K+)
• Sérum glucosé hypertonique et insuline (permet de faire pénétrer le potassium dans les cellules.

Lorsque le syndrome de lyse conduit à une insuffisance rénale, l’hémodialyse peut être nécessaire.

3. Surveillance

• Clinique : Le patient étant hyperhydraté, il est capital de s’assurer de l’absence de signes de surcharge hydrosodée : poids quotidien, diurèse des 6 ou 8 heures, recherche d’oedèmes des membres inférieurs ou dans les zones déclives chez les sujets alités, signes d’insuffisance cardiaque droite ou gauche.
• Biologique :
  • 1 à 2 fois par jour, surveillance du ionogramme sanguin, urée, créatinine, calcémie, phosphorémie, uricémie.
  • Surveillance de la diurèse, du ionogramme sanguin et fonction rénale plusieurs fois par jour si nécessaire.

b. Traitement de la CIVD

  essentiellement en corrigeant la thrombopénie (transfusion de concentrés plaquettaires d’aphérèse) et l’apport de plasma frais congelé en cas d’hypofibrinogénémie sévère < 1 g/l et/ou d’effondrement du temps de Quick ? 30%.

  en cas de LAM3, utilisation d’ATRA avant la chimiothérapie.

c. Traitement et la prévention des infections

Dans le cadre de l’insuffisance médullaire induit par la leucémie aiguë, le malade présente fréquemment une neutropéniesévèrevoireune agranulocytose au diagnostic. De plus, la chimiothérapie induira une aplasie profonde : moins de O,5 Giga/l PNN pendant environ 20 jours après le début du traitement d’induction.

1. Prévention des infections

• Hospitalisation en chambre seule, en milieu protégé si possible (l’idéal étant un flux laminaire dans une secteur en hyper-pression)
• Mesures de protection : port d’un masque, de blouses, lavage des mains, limitation du nombre de visiteurs...
• Nourriture stérilisée
• Bonne hygiène buccale associant des bains de bouche antifongiques (antifongiques non absorbables) et brossage dentaire utilisant une brosse à dents 15/100 et un dentifrice à la chlorexhidine (Elugel*)
• Prévention de la réactivation herpétique à HSV1 chez les sujets à risque (présence d’anticorps anti-HSV1).

2. Traitement des infections

L’aplasie fébrile est une urgence thérapeutique. Le risque infectieux est proportionnel à :

• La profondeur de la neutropénie :
  • PNN entre 0,1 et 0,5 Giga/l ‹ 2 infections / 100 jours
  • PNN < 0,1 Giga/l ‹ 5 infections / 100 jours
• La durée de la neutropénie
• Le terrain.

La gravité est due au risque de choc septique en particulier à Bacille Gram Négatif.

Les germes impliqués sont :

• Les bactéries : les hémocultures sont positives que dans 10 à 20% des cas mettant en évidence :
  • 70% BG positifs (Staph, Streptocoque dont le Pneumocoque...) ;
  • 30% BG Négatifs (E Coli, Pseudomonas, Klebsielle...) ;
  • < 1% d’anaérobie

• Les champignons et levures : candida, aspergillus.

• Autres (beaucoup plus rarement) : parasites (Pneumocystis Caranii), virus (HSV, CMV...)

3. Conduite à tenir

• Rechercher un foyer infectieux :
  • clinique : surtout un foyer pulmonaire, rechercher des signes de choc
  • biologique : hémocultures aéro et anaérobie sur le cathéter central et en périphérie, ECBU, autres prélèvements orientés par la clinique
  • radio du thorax et si besoin tomodensitométrie thoracique.

• Débuter l’antibiothérapie sans attendre les résultats des hémocultures ou l’apparition d’un foyer clinique :
  • bi-antibiothérapie bactéricide à large spectre (de type C3G ou Pénicilline à large spectre + Aminoside) visant les BG négatifs
  • si inefficace à 48h : ajout d’un anti-staphylococcique (glycopeptide)
  • puis amphotéricine B à 72 heures si persistance de l’hyperthermie
  • puis ajout d’un anti-viral (aciclovir...)

d. Le support transfusionnel

a. Culots globulaires phénotypés, déleucocytés si Hb < 8 g / dl.

b. Culots plaquettaires déleucocytés standards ou d’aphérèse :

• si syndrome hémorragique
• systématique si plaquettes < 15 Giga/l ou si < 20 Giga/l en cas de fièvre pour maintenir les plaquettes > 30 ou 50 Giga/l si CIVD ou risque de leucostase cérébrale lors du diagnostic.

D. Traitement de la leucémie aiguë myéloïde

a. Les objectifs du traitement

1. Obtenir une rémission complète

  Disparition du syndrome tumoral (examen clinique normal)
  Hémogramme normal
  Moins de 5% de blastes médullaires.

2. Obtenir une guérison

Survie à 5 ans des LAM :

• 20-40% toutes LAM confondues
• 75% pour les LAM3.

L’amélioration des résultats en terme de survie sans maladie comme en terme de survie globale est manifeste durant ces 20 dernières années. Ceci est lié à une augmentation de l’intensité de doses de traitement qui a été possible grâce à un meilleur contrôle des problèmes infectieux, du support global transfusionnel de l’insuffisance médullaire et à une meilleure prise en charge globale du malade.

b. Le choix du traitement dépend :

  de l’âge du patient : on sépare les LAM du sujet de moins de 20 ans, les adultes de 20 à 60-65 ans et les LAM du sujet âgé >60-65 ans.
  Le type cytologique OMS : en fait il faut séparer nettement les LAM3 qui recrutent d’un traitement spécifique
  Le bilan préthérapeutique : étude de la fonction cardiaque, rénale, hépatique
  Pour les sujets < 60 ans, le groupage HLA-familial.

Tous les services d’Hématologie se doivent d’inclure les patients dans les protocoles de recherche clinique afin d’assurer un progrès thérapeutique. La stratégie thérapeutique est parfaitement établi dans le cadre du protocole de recherche clinique. Il est par ailleurs nécessaire d’établir des protocoles écrits pour la thérapeutique anti-infectieuse, les mesures d’asepsie, les traitements hémostatiques, le support transfusionnel et le traitement des troubles métaboliques.

c. Le schéma général utilisé pour le traitement des LAM est :

  un traitement d’induction qui a pour but de réduire la masse tumorale à un niveau de maladie résiduelle imperceptible et restaurer une hématopoïèse normale
  un traitement de consolidation qui a pour but de réduire la maladie résiduelle
  et la mise en place en fonction de l’âge et de l’existence ou non d’un donneur HLA-identique familial soit d’un traitement intensif avec greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques, soit un 2eme traitement de consolidation soit un traitement d’entretien chez le sujet plus âgé.

1. Chimiothérapie d’induction

C’est une chimiothérapie intensive utilisant plusieurs drogues qui va entraîner une aplasie médullaire de 3 à 4 semaines. Elle doit être réalisé en milieu spécialisé avec une protection de l’environnement (chambre stérile). Le traitement de support (transfusion, anti-infectieux...) y est particulièrement important. A l’issu de ce traitement on obtient le plus souvent une rémission complète définie par une normalisation de l’hémogramme et moins de 5% de blaste dans la moelle osseuse.

Il est souhaitable de corriger les troubles métaboliques, infectieux et de l’hémostase avant de débuter le traitement d’induction. Un cathéter central sera systématiquement posé, souvent tunnellisé. Sa pose sera retardée en cas de LAM3 ou de LAM hyperleucocytaire > 100 Giga/l, on pourra utiliser un cathéter central posé par voie branchiale si le réseau veineux l’y autorise (cathéter de type « Drump »). Dans tous les cas une hyper hydratation alcaline est nécessaire. L’apport de magnésium est nécessaire en raison de la perte par la diurèse et parfois la diarrhée. La phase d’aplasie se déroule en secteur de soins intensifs d’Hématologie, en air filtré. La nourriture est stérilisée. La prévention de l’infection nosocomiale par le lavage des mains est draconienne. La surveillance du malade est intensive et clinique (examen bijournalier) et biologique (numération, ionogramme sanguin, hémostase, bilan hépatique, CRP), afin de dépister de façon précoce les complications métaboliques, infectieuses, hémorragiques et toxiques).

Le pré requis pour l’amélioration de la survie est l’obtention d’une rémission complète. La base du traitement d’induction reste l’association de 2 médicaments que sont la cytarabine (Aracytine*) en perfusion continue sur 24 heures (100-200 mg/m2/jour pendant 7 jours) et une anthracycline (avec un avantage en méta-analyse pour l’idarubicine par rapport à la daunorubicine mais non confirmée dans une étude randomisée). Les résultats actuels permettent d’espérer plus de 75% de rémission complète chez l’adulte de < 60 ans.

D’autres protocoles proposent la double induction précoce administrant au 10-15eme jour une 2eme cure d’induction. Elle doit être associée à l’utilisation de facteurs de croissance car elle est grevée d’une aplasie longue (50-60 jours) et de risques infectieux.

Il est habituel de contrôler la moelle osseuse à J15-J16 de la thérapeutique par rapport au 1er jour (J1) du traitement d’induction. L’obtention d’une aplasie non blastique (<5% blastes) est considérée par certains comme un facteur essentiel de la réponse thérapeutique et d’une bonne chimiosensibilité. Son absence doit faire renforcer la thérapeutique, mais augmente le risque infectieux, notamment fongiques, la toxicité cutanée, hépatique et cardiaque.

La sortie d’aplasie après une induction simple se situe aux alentours de J25-J30. La fin de l’aplasie est en général annoncé soit par une ascension leucocytaire et / ou plaquettaire et par une défervescence thermique. L’absence de sortie d’aplasie ou une correction de la neutropénie sans correction de la thrombopénie fait suspecter un échec complet ou partiel du traitement d’induction et une chimiorésistance primaire de mauvais pronostic.

Figure 17. Principes du traitement des LAM

2. Traitement de post-induction : traitements de consolidation, d’intensification ou de maintenance

Le traitement de post-induction dépend des facteurs pronostiques initiaux, de l’âge du patient, des anomalies cytogénétiques, de la chimiosensibilité initiale (en particulier la réponse thérapeutique à J15), de l’existence ou non d’un donneur HLA-identique. Il dure quelques mois pour les LAM (consolidation séquentielle voire intensification).

• Consolidation : chimiothérapie +/- intensive induisant une aplasie nécessitant parfois une chambre stérile
• Entretien : chimiothérapie ambulatoire
• Intensification : chimiothérapie intensive avec support de cellules souches périphériques ou médullaires +/- purgées autologues ou allogéniques.

Traitements conventionnels

Les traitements après la rémission ont montré qu’ils étaient nécessaires pour accroître la durée de la rémission. Mais les modalités optimales et le nombre de traitement restent controversés. Il a été démontré que la cytarabine à fortes doses (3 g/m2) apporte un bénéfice thérapeutique chez les patients < 60 ans. A cette dose, la cytarabine assure une prophylaxie méningée. Néanmoins, il existe une toxicité propre de la cytarabine, toxicité cutanée (érythème palmo-plantaire), toxicité digestive voire cérébelleuse chez le sujet âgé. Il faut prévenir systématiquement la toxicité conjonctivale par l’administration de collyres. Ce traitement permet d’obtenir des taux d’environ 30-45% de rémission complète à 5 ans. Dans certaines formes cytologiques et cytogénétiques [t(8 ;21) ou inversion du chromosome 16)], ce traitement par la cytarabine à forte dose induit des taux > 60% de rémission complète à 5 ans. Par contre, les anomalies caryotypiques défavorables ou les LAM secondaires sont peu améliorées par ces traitements (< 15% de guérisons par les thérapies conventionnelles).

Allogreffe de moelle osseuse

L’allogreffe de moelle osseuse est toujours supérieure en terme de survie sans maladie. Elle est indiquée chez les malades de < de 55 ans , ayant un caryotype défavorable, en première rémission complète. Les techniques de thérapie cellulaire à conditionnement atténué permettent de les indiquer chez le sujet jusqu’à 60-65 ans. La survie sans rechute par une stratégie de thérapie cellulaire allogénique est de 45-60% à 5 ans. Les LAM avec caryotype favorable [translocation t(8 ;21) ou inversion du chromosome 16], à forme pancytopénique et chimiosensible à J15 ne nécessitent pas l’indication d’une allogreffe de moelle osseuse en 1ere rémission complète car les résultats restent bon par la réalisation d’un traitement conventionnel. L’allogreffe à partir d’un donneur phénoidentique non apparenté n’est justifiée que dans une LAM de très haut risque du sujet jeune en 1ere rémission complète ou dans une LAM de risque standard après rechute.

La survie sans maladie serait également supérieure après une stratégie de thérapie cellulaire autologue, par rapport à une chimiothérapie non myéloablative. La survie globale n’en serait cependant pas améliorée.

3. Prophylaxie neuro-méningée

Une étude cytologique et biochimique du LCR est nécessaire pour rechercher une localisation neuro-méningée dans les LAM hyperleucocytaires > 50 Giga/l ou dans les formes monoblastiques si le bilan d’hémostase le permet. La PL sera décalée dans les formes hyperleucocytaires jusqu’à normalisation de la leucocytose.

Selon le risque de localisation neuro-méningée : LAM hyperleucocytaire, monoblastique ou myélomonocytaire. Elle consiste en :

  des injections intrathécales triples de chimiothérapie : méthotrexate, aracytine et dépomédrol

  une irradiation encéphalique jusqu’à C2 à 18 Gy.