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Définition

Une agranulocytose est définie par l’absence de polynucléaires neutrophiles circulants ou réduction majeure de leur taux circulant < 0.2 Giga/l.
Le plus souvent, il s’agit d’un accident idiosyncrasique lié à une absorption médicamenteuse : c’est agranulocytose aiguë médicamenteuse.
C’est la cause la plus fréquente et la plus grave des accidents hématologiques d’origine médicamenteuse. Il s’agit d’une grande urgence infectieuse. La mortalité infectieuse des AAM est de 20%. Par contre, le taux de mortalité baisse à 5% si prise en charge précoce et adaptée est réalisée. La prévalence est de 2,6 cas / an / 1 million d’habitants, à prédominance féminine (70% des cas), risque accru > 50 ans, terrain favorisant (VIH).

II Granulopoïèse normale

  A Définition
La granulopoïèse est l’ensemble des mécanismes médullaires qui aboutissent à la production des polynucléaires. La granulopoïèse est médullaire chez l’adulte. Chaque jour, la mégacaryocytopoïèse conduit à la production de 100 milliards de polynucléaires.

  B Physiologie de la granulopoïèse
L’élaboration des polynucléaires dépend des précurseurs de la moelle osseuse. La lignée granuleuse est bien identifiable sur les frottis médullaires. Elle représente 43% à 70% des cellules nucléées médullaires, si l’on tient compte de la granulopoïèse neutrophile, éosinophile et basophile. En fait, la granulopoïèse neutrophile est largement prédominante et représente 43% à 68% des cellules nucléées médullaires (moins de 2% de précurseurs éosinophiles et basophiles). La granulopoïèse neutrophile s’établit comme suit :

• myéloblaste ; 1-2% ;
• promyélocyte : 2-4% ;
• myélocyte neutrophile : 12-18% ;
• métamyélocyte neutrophile : 8-15%
• polynucléaire neutrophile : 20-30%.

La régulation de la granulopoïèse neutrophile se réalise via la sécrétion du G-CSF par les cellules stromales.
Le principal critère de la lignée granuleuse est l’élaboration de granules cytoplasmiques par l’appareil de Golgi. Les plus précoces sont dénommés granules azurophiles : il apparaissent au stade de myéloblaste et contiennent des enzymes comme la myéloperoxydase, le lysozyme et les phosphatases. Des granulations spécifiques neutrophiles apparaissent au stade de promyélocytes.
La durée totale de la granulopoïèse est de 10 jours.

  C Le polynucléaire neutrophile
Le polynucléaire neutrophile (PNN) est une cellule essentielle de la défense anti-infectieuse. Il est caractérisé par un noyau polylobé contenant généralement 3 lobes et des granulations cytoplasmiques fines dites neutrophiles : granules primaires azurophiles contenant des peroxydases et des phosphatases acides et granules spécifiques ou neutrophiles contenant des phosphatases alcalines. Il y a dans l’organisme entre 1,5 et 7,0 Giga/L de PNN.

Le polynucléaire neutrophile a des granulations spécifiques riches en lactoferrine, lysozyme, en collagénase. Ces cellules ont pour fonction principale la bactéricide des germes figurés (notamment les pyogènes) via la phagocytose. Leur cytotoxicité est acquise via la production de radicaux libres qui peuvent avoir une toxicité bactérienne mais aussi tissulaire. Le complément et les leucotriènes activent les PNN.

Le PNN présente des caractéristiques essentielles de mobilité (Figure 1) sous l’effet de substances chimiotactiques (complexes ag-Ac et fractions activées du complément C3, C5 et C567), de phagocytose particulièrement intense pour les particules recouvertes d’anticorps (substances opsonisées) et des propriétés de bactéricide via la production de perxoxyde d’oxygène H2O2 produit par le shunt des pentoses), de la myélopexoxydase, de l’iode, du brome et du chlore.

Dans le sang circulant, les PNN sont divisés en 2 secteurs : le secteur circulant et le secteur marginal mobilisable (PNN collés aux parois vasculaires). La stimulation médullaire via le GM-CSF, le G-CSF et l’IL-3 est capable d’augmenter la granulopoïèse par augmentation du nombre des progéniteurs et réduction de la durée de différentiation et maturation.

Figure 1. Fonctions du polynucléaire neutrophile

Le PNN ne séjourne que très peu de temps dans le sang et en 12 heures, 50% des PNN ont passé dans les tissus. Ils y finissent leur vie soit par phagocytose et destruction bactérienne soit par destruction par les cellules macrophagiques.

III Physiopathologie des agranulocytoses aiguës médicamenteuses (AAM)

Il existe deux mécanismes possibles d’agranulocytose aiguë médicamenteuse (Tableau I)

Tableau I. Mécanismes des agranulocytoses aiguës médicamenteuses

  1-un mécanisme immunoallergique : 3 mécanismes immunologiques sont évoqués (Tableau II) : soit le médicament joue un rôle d’haptène, soit-il se lie à une protéine plasmatique dont l’ensemble est immunogène, soit-il modifie une protéine de la membrane du PNN qui la rend immunogène. Il s’agit d’un mécanisme indépendant de la dose.

Tableau II. Mécanismes des agranulocytoses aiguës médicamenteuses immuno-allergiques

  2-Soit par un mécanisme toxique : il existe une toxicité dose-dépendante sur les précurseurs granulo-monocytaires médullaires.

IV Circonstances de découverte

C’est une maladie aiguë à début rapide marqué par une fièvre et des infections qui peuvent être dramatiques : c’est le syndrome infectieux d’origine granulocytaire.
Syndrome infectieux d’origine granulocytaire
La fonction physiologique des PNN s’exerce dans les tissus où ils assurent la destruction des agents infectieux bactériens et des levures. Le déficit tissulaire en PNN favorise donc l’éclosion d’infections bactériennes et fongiques, mais en modifie aussi leur expression et leur évolution : pas d’inflammation, pas de suppuration, évolution vers la nécrose tissulaire, tendance à la diffusion tissulaire et la cellulite.

Le tableau infectieux révélateur est de début brutal, il peut être sévère :

• de caractère localisé et de caractère bactérien (angine ulcéro-nécrotique, pneumopathie, cellulites infectieuse du périnée et de la face),
• ou systémique avec septicémie, frissons, fièvre, marbrures périphériques voire survenue d’un tableau de choc septique avec le risque d’insuffisance rénale aiguë. (nécessité de prélèvements bactériologiques). L’examen clinique des organes hématopoïétiques est normal.

La sémiologie d’une infection tissulaire peut donc être profondément modifiée chez le neutropénique.
Le tableau infectieux est associé ou non à l’identification d’un foyer infectieux tissulaire cutané, ORL, pneumologique ou périnéal. L’évolution de l’angine est ulcéronécrotique, les pneumopathies engendrent des signes auscultatoires avec expression radiologique retardée, la cellulite périnéale ou péri anale ne présente pas de signes de collection.

Des frissons intenses et/ou un retentissement hémodynamique évoque un processus septicémique et constitue une grande urgence thérapeutique. Le risque infectieux est majeur quand le taux de PNN est < 0,5 Giga/l et est extrême quand le taux de PNN est < 0,2 Giga/l. L’étiologie est le plus souvent bactérienne (cocci gram+, bacilles gram-) mais aussi fongique (Candida sp, Aspergillus sp).

La fièvre est en rapport avec une infection cliniquement documentée ou bactériologiquement documentée ou une fièvre d’origine indéterminée. Il peut s’agir d’une infection localisée (pneumopathie) ou d’une septicémie ave tableau de choc septique.

V Diagnostic positif

  A Hémogramme
A l’hémogramme ; il existe une neutropénie extrême agranulocytaire (PNN < 0,2 Giga/l) ; strictement isolée. Les autres lignées sanguines sont normales [1]. Il n’existe pas d’anomalies morphologiques érythrocytaires.

  B Myélogramme
Au myélogramme, il existe soit une aplasie granuleuse soit un blocage de maturation au niveau des promyélocytes (qui n’expriment pas d’anomalies des grains cytoplasmiques et ne contiennent pas de corps d’Auer) : les promyélocytes sont proportionnellement plus nombreux que normalement et il n’y a aucune cellule plus différenciée dans la lignée granuleuse. Les autres lignées sont normales. Il peut exister une plasmocytose réactionnelle.
Un tel aspect de blocage promyélocytaire correspond en fait à un début de régénération de la lignée granuleuse. L’aspect cytologique de l’aganulocytose peut en effet correspondre à une aplasie granuleuse correspondant à un aspect précoce du processus physiopathogénique (destruction des CFU-GM) sans amorce actuelle de régénération granuleuse.

  C Culture des progéniteurs granulo-monocytaires
Il n’existe aucune pousse des pro géniteurs granulo-monocytaires.

VI Diagnostic étiologique

  A Agranulocytose aiguë médicamenteuse immunoallergique
L’interrogatoire précis du patient établit la liste de tous les médicaments absorbés dans les mois précédents et dresser la liste de ceux présents à son domicile [ ! attention il existe souvent une polymédication+++] . Il confirme l’existence d’une exposition médicamenteuse soit ré exposition médicamenteuse ou ≥ 8 jours si 1ere prise du médicament incriminé. Il s’agit d’un accident indépendant de la dose totalement résolutif après l’arrêt du médicament.

Le diagnostic étiologique
Il faut réaliser une enquête médicamenteuse drastique :

• à l’interrogatoire analyser toutes les prises médicamenteuses récentes et antérieures (durée, posologie, chronologie) [ ! attention aux automédications+++] ;
• par l’examen des ordonnances ou pancartes ou feuilles de surveillance ;
• s’aider du laboratoire de pharmacovigilance auquel il faut faire une déclaration d’effet indésirable grave du médicament [2] ;
• réaliser un prélèvement d’un sérum de phase aiguë afin de :
  • a- réaliser une culture des pro géniteurs granulo-monocytaires CFU-GM ;
  • b- rechercher après correction de l’agranulocytose la présence d’anticorps anti-PNN [3].

Les médicaments pouvant induire une agranulocytose immunoallergique (liste non exhaustive)
Antalgiques : noramidopyrine ; amidopyrine
Anticonvulsivants : phénytoïne, primidone, barbituriques, carbamazépine
Médicaments cardio-vasculaires : disopyramide, propanolol, quinidine, captopril, ticlopidine
Antibiotiques : pénicillines, céphalosporines, sulfamides (I/T)*
Anti-inflammatoires : phénylbutazone (I/T)
* I/T : possibilité d’agranulocytose par mécanisme immunoallergique et toxique

  B L’agranulocytose aiguë médicamenteuse de nature toxique
Il est observé de façon prédominante en milieu psychiatrique. Le début est souvent insidieux. L’hémogramme montre neutropénie extrême ± anémie et le myélogramme une atteinte de la lignée granuleuse ± hypoplasie érythroblastique.
Il s’agit d’un accident dépendant de la dose observée après prise prolongée (> 10-20 gr du médicament).

Les médicaments responsables (liste non exhaustive)Phénothiazines : chlorpromazine à forte dose, phénothiazine
Antithyroïdiens de synthèse : carbimazole, méthylthiouracile, propylthiouracile
Anti-inflammatoires : phénylbutazone(I/T), sels d’or, ibuprofène, indométacine
Anti-infectieux : zidorubine, pyréméthamine, DHPG
D-pénicillamine

VII Diagnostic de gravité

L’agranulocytose est une grande grande urgence infectieuse+++.
Elle nécessite une prise en charge urgente spécialisée :
-Antibiothérapie IV d’urgence si fièvre après prélèvements bactériologiques :
hémocultures et/ou prélèvements bactériologiques in situ.
-Réanimation d’un choc septique ; tolérance ventilatoire d’une pneumopathie
La récupération de l’agranulocytose est annoncée par une monocytose et une myélémie.

VIII Traitement de l’agranulocytose médicamenteuse

  A Arrêt de tous les médicaments non strictement indispensables

  B Traitement préventif des infections

• Hospitalisation en milieu spécialisé, isolement bactériologique ;
• Prévention de la transmission croisée et de l’infection manu portée ;
• Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques : G-CSF 5 µg/kg/j.

  C Traitement curatif des infections

• a ATB IV
  • à large spectre (β-lactamine + aminoside), adaptée à l’examen clinique (foyer staphylococcique ou foyer anaérobie) ;
  • adaptée aux résultats des hémocultures et autres prélèvements bactériologiques localisés ;
  • adaptée à 48h si non-réponse et fièvre non bactériologiquement documentée (élargissement du spectre ; ± antifungiques).

• b Attention au G-CSF si pneumopathie (risque d’aggravation de l’hématose à la récupération de l’agranulocytose)

  D Traitement préventif de l’accident

• liste des médicaments responsables d’agranulocytoses ;
• information et éducation du patient ; attention aux automédications ;
• proscrire les antalgiques contenants de l’amidopyrine ;
• Surveillance de l’hémogramme si traitement par antithyroïdiens de synthèse ;
• Avertir le patient du risque d’accident mortel en cas de reprise du médicament responsable.

L’utilisation de certains médicaments peuvent être associés à la survenue d’une neutropénie modérée sans aller jusqu’à l’agranulocytose. Il existe un de neutropénie toxique associé à un effet dose et une variation inter-individuelle.

Le début est progressif, marqué par un tableau de neutropénie non agranulocytaire plus ou moins associée à une anémie

Les médicaments responsables sont :

• les anti-infectieux : pyriméthamine ; zidotubine, DHPG ;
• les antiépileptiques : carbamazépine ;
• les tranquillisants : chlorpromazine, phénothiazines ;
• les anti-thyroïdiens : propylthio-uracil ;
• les antirhumatismaux : sels d’or, D-pénicillamine, colchicine.

L’évolution se fait vers une guérison en 15 jours si arrêt du médicament. Il faut discuter un traitement par le G-CSF si poursuite du médicament nécessaire.

AGRANULOCYTOSE CONSTITUTIONNELLE

La description princeps de l’agranulocyose congénitale a été réalisée par Kostman en 1956. La transmission de la maladie est transmission autosomale et il existe des cas sporadiques.

  Circonstances de découverte. Il s’agit d’un syndrome infectieux d’origine granulocytaire néonatal : bactérien, mycotique ; stomatite herpétique.

  Diagnostic positif

• 1.Hémogramme : neutropénie < 0.2 x 109/l et isolée ; monocytose ; éosinophilie ; thrombocytose.
• 2.Myélogramme : hypoplasie de la lignée granuleuse avec blocage promyélocytaire.
• 3.Culture CFU-GM : pas de pousse.

  Diagnostic de gravité
Le risque infectieux est permanent. Il s’agit d’une grande urgence infectieuse si fièvre survient. Il existe une possibilité de survenue de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë (SMD/LA).

  Traitement

• Il est préventif des infections :
  • Bactrim prophylactique 50 mg/kg/j SMZ
  • G-CSF (5 à 50 µg/kg/j) si infections à répétition mais son utilisation est associée à un risque de MDS/LA (9%).
• Le traitement curatif : il faut mettre en place une antibiothérapie IV d’urgence si survient un sepsis grave, selon la clinique elle sera associée à un traitement antifongique et/ou anti-herpès
• Dans les formes sévères avec infections récidivantes, se pose la question de la rechercher d’une recherche d’un donneur HLA identique familial.